Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции

Подробное описание исследования

Холестерин ЛПВП (холестерин липопротеидов высокой плотности, α-холестерин) – единственная фракция липидов, препятствующая образованию атеросклеротических бляшек в сосудах (поэтому липопротеиды высокой плотности еще называют «хорошим» холестерином). Антиатерогенное действие ЛПВП обусловлено их способностью транспортировать холестерин от клеток сосудов в печень, где он утилизируется и выводится из организма. Поэтому содержание этой липидной фракции очень важно для оценки риска развития атеросклероза и его осложнений (ишемической болезни сердца, инсультов и др.).

Снижение ЛПВП наиболее часто отмечается при:

• нарушениях липидного обмена (так называемых дислипидемиях);
• сахарном диабете;
• хронических заболеваниях печени с нарушением ее функций (цирроз, гепатит, рак печени);
• заболеваниях почек с признаками хронической почечной недостаточности;
• общем истощении (в том числе раковой кахексии);
• тяжелых острых бактериальных и вирусных инфекциях (кратковременное снижение показателя с нормализацией его после излечения основного заболевания).

Повышение уровня ЛПВП считается антиатерогенным фактором и поэтому является одной из главных целей антиатеросклеротической терапии (особенно диеты).

Однако встречаются ситуации, где увеличение ЛПВП принимает патологический характер и свидетельствует о тяжелой патологии: алкоголизм, первичный билиарный цирроз печени (единственный вид цирроза, при котором ЛПВП высоки), хронический активный гепатит.

Сахарный диабет и статины: взвешенный подход

Ее очевидная польза, выражающаяся в снижении сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности при применении статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа, многократно доказана и не вызывает каких-либо серьезных сомнений. Вполне естественно, что отдельные статины различаются между собой по эффективности воздействия на частоту развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 2). Именно статины рассматриваются как средства первого выбора при гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа в международных рекомендациях ADA и EASD [1] и в Алгоритмах лечения сахарного диабета Российской диабетической ассоциации [2]. Российские рекомендации ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр, 2009 г.) в целом не противоречат вышеуказанным рекомендациям, но в главе 12.1. 4.1. «Предостережения и противопоказания к назначению статинов» о [3]. Загадочная фраза. Неясно, что имеют в виду авторы под неконтролируемым диабетом, и почему при этом статины должны назначаться с осторожностью, а также в чем эта осторожность должна проявляться. В то же время постоянно подчеркивается, что частота назначений статинов лицам, имеющим показания к их применению, далека от идеальной. При этом применяемые дозы статинов зачастую слишком малы, чтобы обеспечить достижение целевых уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, рекомендуемых для больных сахарным диабетом 2 типа [2]. В связи с этим, по мнению большинства экспертов, необходимо всеми средствами способствовать увеличению частоты применения статинов и повышению используемых доз для достижения целевых уровней липидов крови. Многолетний клинический опыт применения статинов показал, что степень снижения липидов в крови в значительной мере зависит от дозы применяемого лекарственного средства (табл. 1) и конкретного типа применяемого статина (табл. 2) [4]. В результате применение высоких и максимальных доз статинов стало достаточно популярным средством для достижения целевых уровней липидов крови, в т.ч. у больных сахарным диабетом 2 типа. Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепринятую репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, несмотря на наличие таких побочных эффектов, как повышение печеночных ферментов и явления рабдомиолиза. Повышенная частота фатального рабдомиолиза, обнаруженная при применении церивастатина по сравнению с другими статинами, продемонстрировала очевидный факт того, что клиническая эффективность и безопасность неодинаковы у различных препаратов, относящихся к классу статинов [5]. Совсем недавно официально было отмечено и повышение нежелательных побочных явлений при применении высоких доз симвастатина (рис. 3). Оказалось, однако, что рабдомиолиз не единственный побочный эффект статинов, который необходимо учитывать при выборе препаратов этой группы, особенно у лиц с наличием сахарного диабета или высокого риска его развития. В последние несколько лет стали достаточно настойчиво обсуждаться случаи неблагоприятного воздействия статинов на показатели углеводного обмена как у больных сахарным диабетом, так у лиц, не страдавших ранее этим заболеванием. При этом наиболее часто их связывают с использованием аторвастатина. Уже экспериментальные данные отметили особое влияние аторвастатина на показатели углеводного обмена [6]. Было обнаружено, что введение аторвастатина в течение 6 мес. крысами с стрептозоцининдуцированным диабетом значительно ухудшает у них показатели перорального глюкозотолерантного теста. Клинические результаты применения аторвастатина при этом оказались достаточно неоднородными. В 2003 г., сразу же после начала клинического применения аторвастатина, независимые группы японских исследователей описали случаи декомпенсации сахарного диабета при применении этого препарата [7]. По крайней мере 8 подобных клинических случаев были представлены на медицинских выступлениях в Японии [8]. Был описан также случай сахарного диабета, который развился после приема аторвастатина [9]. Тогда возникшая гипергликемия была купирована с помощью инсулина и отмены аторвастатина, однако она вновь появилась при применении правастатина. Другая группа японских исследователей оценила 3-месячное влияние 10 мг/сут. аторвастатина на показатели углеводного обмена у 76 больных сахарным диабетом 2 типа [10]. По данным этих исследователей, у больных, получавших аторвастатин, случайный уровень глюкозы крови возрос со 147±50 мг/дл до 177± 70 мг/дл. Соответственно изменения концентрации HbA1c в крови при приеме аторвастатина составили с 6,8±0,9% до 7,2±1,1%. Отмеченное повышение показателей было статистически достоверным. В исследовании J–CLAS (1999) [11], оценивающем влияние 5–20 мг/сут. аторвастатина на показатели углеводного обмена у 287 больных с уровнем холестерина >220 мг/дл, было отмечено нарастание повышения уровня глюкозы в крови выше нормы, особенно в первый год проведения терапии. При этом было отмечено также повышение уровня HbA1c в крови. В 2010 г. были опубликованы данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивалось влияние 2-месячной терапии аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут. на уровень инсулина, глюкозы, гликированного гемоглобина, липопротеинов и апопротеина В плазмы крови по сравнению с плацебо у больных с гиперхолестеринемией [12]. Аторвастатин 10, 20, 40 и 80 мг значительно снижал уровень холестерина ЛПНП (39, 47, 52 и 56% соответственно) и уровень аполипопротеина В (33, 37, 42 и 46% соответственно) как по сравнению с исходным уровнем (все p<0,001), так и по сравнению с плацебо (p<0,001). При этом аторвастатин 10, 20, 40 и 80 мг достоверно повышал тощаковый уровень инсулина плазмы (средние изменения: 25, 42, 31 и 45% соответственно) и уровень гликированного гемоглобина (2, 5, 5 и 5% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (все p<0,05) или плацебо (p=0,0009 – для инсулина и p=0,008 для гликированного гемоглобина). Кроме того, аторвастатин 10, 20, 40 и 80 мг снижал чувствительность к инсулину (1, 3, 3 и 4% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (p=0,312, p=0,008, p<0,001 и p=0,008 соответственно) или с плацебо (p=0,033). Таким образом, несмотря на сильное снижение уровня холестерина – ЛПНП и аполипопротеина – терапия аторвастатином повышала тощаковый уровень инсулина и гликированного гемоглобина на фоне повышения инсулинорезистентности и нарастания случайной гликемии у больных с гиперхолестеринемией. Было отмечено также, что применение аторвастатина у больных, перенесших трансплантацию почек, может ухудшить их показатели углеводного обмена и способствовать развитию посттрансплантационного сахарного диабета [13]. Необходимо отметить, что не все исследователи обнаруживали ухудшение углеводного обмена на фоне применения аторвастатина. Анализируя 11 опубликованных исследований, в которых приведены результаты влияния на глюкозу и HbA1c в крови применения статинов у больных сахарным диабетом [8], авторы обнаружили относительно разнородные результаты. В 9 из этих исследований был использован аторвастатин, причем в 8 исследованиях в дозе от 5 до 10 мг/сут. Исследования включали небольшое число больных – от 14 до 180 человек. Все исследования были достаточно кратковременными, и только одно из них продолжалось в течение 1 года. Анализируя подобный материал, авторы не смогли не отметить существенного влияния аторвастатина на глюкозу и HbA1c в крови. Некоторые европейские исследователи также не всегда могли обнаружить статистически значимые сдвиги углеводного обмена при применении аторвастатина. Так, при оценке в течение 3,3 лет влияния небольших доз аторвастатина (10 мг/сут.) по сравнению с плацебо на показатели углеводного обмена у 10 305 больных артериальной гипертонией в исследовании The Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–LLA, 2003 [14] не было отмечено различий в частоте развития сахарного диабета между группами сравнения. Индекс риска для аторвастатина по сравнению с плацебо составлял 1,15 (95% доверительный интервал от 0,91 до 1,44). Применение такой же небольшой суточной дозы аторвастатина в течении 4 лет у больных сахарным диабетом 2 типа также не выявило по сравнению с плацебо какого-либо неблагоприятного воздействия на течение диабета (CARDS, 2004) [15]. Тем не менее в рекомендациях, вкладываемых в упаковки аторвастатина в Японии, упоминается о его неблагоприятном воздействии на толерантность к глюкозе по сравнению с другими статинами [10]. Признание существования подобного рода клинической проблемы привело к проведению специализированных исследований. В 2009 г. рядом американских исследователей [16] был проведен обширный и очень тщательно систематизированный метаанализ, посвященный влиянию статинов на показатели углеводного обмена. Он основывался на данных MEDLINE и базе данных Cochrane для рандомизированных клинических исследований, использующих такие ключевые слова, как сахарный диабет, статины, ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы, правастатин, аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин, розувастатин и флувастатин. Для повышения чувствительности исследования работы, отвечающие соответствующим требованиям, были перекрестно проверены с помощью индекса научного цитирования (SCI). Были просмотрены также недавно напечатанные материалы национальных и международных конгрессов, встреч и конференций. К тому же были проанализированы источники информации, основанные на данных из Интернета (www.cardiosource.com, www.google.com, www.clinicaltrialresults.org, www.theheart.org,and www.tctmd.com). Исследователи также связывались с экспертами в изучаемой области. В случаях обнаружения подходящих клинических исследований статинов, не публиковавших в своих материалах данных о развитии диабета, исследователи непосредственно уточняли эти вопросы с соответствующими авторами. Таким образом, данный метаанализ включил в себя все рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, в которых представлены данные о частоте возникновения сахарного диабета 2 типа при наблюдении за больными. Для создания генеральной статистики включались исследования как по первичной, так и вторичной сердечно-сосудистой профилактике, но исключались данные регистров и другие нерандомизированные исследования, а также исследования с лицами, ранее страдавшими СД, или в которых один статин сравнивался с другим. Кроме того, исключались те работы, где одно липидснижающее средство заменялось на другое или добавлялось к статинам. Исследования, анализировавшие влияние статинов на неклинические исходы, в которых присутствовали данные о диабете, в анализ не включались, как и исследования, посвященные специализированным некардиоваскулярным популяциям. Главной целью исследования было выяснение вопроса о частоте вновь развивающегося диабета при применении статинов. В связи с тем, что эта формулировка диагноза не была унифицирована, отдельно оговаривались различные интерпретации в каждом трайле. Допускалось использование выражения «вновь развившийся сахарный диабет по данным врача или больного». В результате только 6 клинических исследований отвечали всем критериям включения (рис. 4). Число больных в них составило 57 593 рандомизированных пациента (с применением статинов – 28 842 и на плацебо – 28 751). Три исследования (WOSCOPS, ASCOT и JUPITER) представляли собой работы, направленные на первичное предотвращение сердечно-сосудистых осложнений. Остальные три (the Heart Protection Study (HPS); the Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) и the Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure (CORONA)) были связаны со вторичной профилактикой сердечно-сосудистых осложнений (рис. 5). Первичный анализ этих исследований показал, что применение статинов снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 8–44%. Всего в 6 исследованиях было зафиксировано развитие 2 082 случаев сахарного диабета (рис. 5). В 4–х из этих исследований не было обнаружено взаимосвязи между статинами и риском диабета, в одном (WOSCOPS) [17] отмечался статистически значимый протективный эффект статинов в отношении диабета (RR 0,70 [95% CI 0,5–0,99]; p=0,042) и в одном (JUPITER) – положительная связь между приемом статина и развитием сахарного диабета (1,25 [1,05–1,49]; p=0,01). При совместном анализе всех включенных 6 исследований была обнаружена существенная гетерогенность материала, связанная в первую очередь с результатами WOSCOPS. В то же время при исключении из анализа данных WOSCOPS оставшиеся 5 исследований продемонстрировали отсутствие достоверной гетерогенности включенного материала и выявили небольшую, но статистически значимую связь нарастания частоты возникновения сахарного диабета при назначении статинов, независимо от их вида и употребляемой дозы (рис. 6). В данном метаанализе было показано, что возраст и пол больных ассоциируются с повышенным риском статининдуцированного диабета. Особенно это касается женщин. Через 1 год, в 2010 г., был опубликован еще один метаанализ 13 клинических исследований, включивший более 90 тыс. участников, среди которых было 4275 больных сахарным диабетом 2 типа. 2226 из них в течение 4 лет получали статины, а 2052 – не получали данной группы препаратов. Оказалось, что риск развития впервые выявленного диабета при получении статинов особенно выражен в группе пожилых больных. Риск этот абсолютно реален, но относительно невысок. Так, один дополнительный случай заболевания сахарным диабетом 2 типа за 4 года приема статинов развивается при лечении 255 больных, не страдающих исходно данной патологией [18]. Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что наряду с протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистых осложнений статины могут влиять на нормальный обмен углеводов [8,19]. При этом, сравнивая различные статины между собой по степени воздействия на показатели углеводного обмена, были обнаружены следующие факты. В крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании «Pravastatin or Atorvastatin Evaluation in Myocardial Infarction» (PROVE–IT) [20], представленном в 2004 г. на Ежегодном съезде Американской ассоциации сердца, было впервые проведено сравнение влияния на показатели гликемического контроля двух статинов – аторвастатина и правастатина. Исследование включало в себя 4162 больных с острым коронарным синдромом, которые были рандомизированы для получения интенсивной липидснижающей терапии в виде 80 мг/сут. аторвастатина или 40 мг/сут. правастатина. По сравнению с лицами, получавшими правастатин, больные на терапии аторвастатином имели более высокий риск увеличения HbA1c>6,0% при исходном HbA1c <6,0% вне зависимости от отсутствия или наличия сахарного диабета; суммарный риск составлял 1,84 (95% ДИ 1,52–2,22). Это могло указывать на то, что аторвастатин увеличивает риск нарушений углеводного обмена больше, чем правастатин. К схожим выводам пришли и некоторые другие исследователи. Так, сравнивая влияние аторвастатина и правастатина в течение 3 мес. на показатели глюкозы и HbA1c у 67 больных сахарным диабетом 2 типа, F. Osaki и соавт. [21] обнаружили достоверно более частое их повышение у лиц, находящихся на терапии аторвастатином. По сути, аналогичные результаты были получены и в исследовании Т. Takano и соавт. 2006 г. [10]. Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что степень влияния статинов на показатели углеводного обмена связана с их гидро- и липидофильностью [8]. Большинство статинов: ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин – относятся к группе липофильных, т.е гидрофобных веществ. Правастатин и розувастатин – это гидрофильные статины. Как липофильные, так и гидрофильные статины могут проникать через внешнюю мембрану гепатоцитов, содержащую специфические транспортеры для них, и подавлять активность ГМГ-СоА-редуктазы, снижая синтез холестерина в печеночных клетках [22, 23]. В то же время гидрофильные статины не в состоянии проникать через другие мембраны экстрапеченочных тканей, тогда как липофильные статины это могут сделать достаточно легко. В результате аторвастатин и правастатин одинаково эффективны в снижении концентрации холестерина в крови и по-разному воздействуют на экстрапеченочные ткани. В результате, как оказалось [24], липофильные статины имеют возможность оказывать тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ 4 и дисрегуляции ГЛЮТ1 в жировой ткани. Это приводит к снижению инсулинзависимого транспорта глюкозы в клетку и снижению чувствительности к инсулину, что может способствовать возникновению нарушений толерантности к глюкозе (рис. 7). Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида – промежуточного продукта в создании холестерина. Более того, вдобавок к инсулинорезистентности статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на β-клетку поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L-каналов для этого иона. Показано, однако, что снижение секреции инсулина происходит в основном при применении высоких доз липофильных, но не гидрофильных статинов по механизму угнетения гидроксиметилглютарил-СоА или цитотоксичности. Еще одна возможность обострения диабета при применении статинов связана с их воздействием на лиц с высоким риском развития диабета. Так, в исследовании Юпитер 77% лиц, у которых развился диабет под воздействием статинов, ранее имели нарушенную толерантность к глюкозе. Подобные наблюдения о большей подверженности больных сахарным диабетом повреждающему воздействию на углеводный обмен статинов продемонстрированы в большом количестве наблюдений [25]. Безусловно, статины и сахарный диабет требуют дальнейших углубленных исследований. Ясно одно: статины достоверно уменьшают сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа. Безусловно, при их применении необходимо стремиться достичь целевых параметров липидемии. Конечно, ХС ЛПНП должен быть менее 100 мг/дл, а при наличии ИБС – менее 70 мг/дл. Положительный эффект очевиден! Только не забывайте контролировать глюкозу крови. Нужно помнить: у пожилых людей, женщин и у лиц с высоким риском развития сахарного диабета 2 типа специфическая настороженность при применении статинов крайне необходима. И, наконец, надо стараться использовать гидрофильные статины: правастатин и розувастатин (Крестор). В настоящее время они выглядят самыми безопасными в отношении возможной дисрегуляции углеводного обмена, особенно при сахарном диабете. Существующие официальные Российские нормативные медицинские документы дают практическим врачам для этого все необходимые возможности (табл. 3 и 4). Официально подтвержденное соответствующими документами качество розувастатина (Крестор) позволило включить его в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (рис. 8). Можно надеяться, что широкое использование данного препарата у лиц с сахарным диабетом оправдает надежды на эффективное и безопасное использование статинов без существенного повышения риска усугубления нарушений углеводного обмена у них.

Литература 1. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. American Diabetes Association // Diabet. Care. 2010. Vol. 33 (Suppl. 1). S11–S61. 2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Издание 4–е доп. – М., 2009. 3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотр. Разработан Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК). – М., 2009. 4. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. – 2011. – Т. 19, № 12. 5. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2248–2261. 6. Kanda M., Satoh K., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Glucose Tolerance in Diabetic Rats Mildly Induced by Streptozotocin // Biol. Pharm. Bull. 2003. Vol. 26. P. 1681–1684. 7. Murakami T., Mizuno K. Two patients whose diabetes mellitus deteriorated after the administration of atorvastatin and for whom intensive insulin therapy was instituted // J. Cardiol. 2003. Vol. 42 (Suppl.1). P. 455. 8. Sasaki J., Iwashita M., Kono S. et al. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism // J. Atheroscler. Thromb. 2006. Vol. 13. P. 123–129. 9. Ohmura C., Watada H., Hirose T. et al. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins // Endocr. J. 2005. Vol. 52. P. 369–372. 10. Takano T., Yamakawa T., Takahashi M. et al. Influences of Statins on Glucose Tolerance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // J. Atheroscler. Thromb. 2006. Vol. 13. P. 95–100. 11. Japan Cholesterol Lowering Atorvastatin Study (J–CLAS) Group: Report of the study: Long–term evaluation for efficacy and safety of new HMG–CoA reductase inhibitor CI–981 in Japanese hypercholesterolemia patients. A 52–week open label study (in Japanese) // Prog. Med. 1999.Vol. 19. P. 2123–2160. 12. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increases Ambient Glycemia in Hypercholesterolemic Patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 1209–1216. 13. Nacasch N., Korzets Z. Worsening of hyperglycemia due to atorvastatin in renal transplant patients // NDT Plus. 2009. Vol. 2. P. 392–394. 14. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the anglo–scandinavial cardiac outcomes trial. Lipid lowering arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 1149–1158. 15. Colhoun H.M., Betteridge D.J. Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo–controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 685–696. 16. Rajpathak S.N., Kumbhani D.J., Crandall J. et al. Statin Therapy and Risk of Developing Type 2 Diabetes: A Meta–Analysis // Diabet. Care. 2009. Vol. 32, № 10. P. 1924–1929. 17. Freeman D.J., Norrie J., Sattar N. et al. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus. Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Circulation. 2001. Vol.103. P. 357–362. 18. Sattar N. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta–analysis of randomized statin trials // Lancet. 2010. Vol. 375(9716). P. 735–742. 19. Schneider D. Statin Medications and New Onset Diabetes. Posted September 9, 2011, www.betacelldiabetes.org/expertblog. 20. Sabatine M.S., Wiviott S.D., Morrow D.A. et al. High dose atorvastatin associated with worse glycemic control: A PROVE–IT TIMI 22 Substudy // Circulation. 2004. Vol. 110(Suppl I). P. S834. 21. Osaki F., Ikeda S., Suehiro T. et al. Effect of statins on glucose metabolism (in Japanese, with title translated by the authors) // Jpn J. Clin. Exp. Med. 2005. Vol. 82. P. 359–363. 22. Ichihara K., Satoh K. Disparity between angiographic regression and clinical event rates with hydrophobic statins // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 2195–2198. 23. Yamazaki M., Suzuki H., Hanano M. et al. Sodium–independent multispecific anion transporter mediates active transport of pravastatin into rat liver // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 264. P. 36–44. 24. Takaguri A., Satoh K., Itagaki M. et al. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Signal Transduction related to Glucose Uptake in 3T3L1 Adipocytes // J. Pharmacol. Sci. 2008. Vol. 107. P. 80–89. 25. Sukhija R., Prayaga S., Marashdeh M. et al. Effect of statins on fasting plasma glucose in diabetic and nondiabetic patients // J. Investig. Med. 2009. Vol. 57(3). P. 495–499.