Гормональная регуляция углеводного обмена при сахарном диабете

Как связана генетика и жировой обмен

Жиры являются одним из основных источников энергии для человеческого организма. Помимо этого, они оказывают влияние на иммунитет, являются предшественниками многих синтезируемых гормонов, витаминов и других незаменимых веществ, необходимых для полноценной работы органов и тканей. Для каждого человека суточная потребность в них индивидуальна и определяется генотипом.

Для этих целей проводят исследование генов:

• FABP2 –
  кодирует белок, связывающий в кишечнике жирные кислоты, способствующий их активному транспорту сквозь клеточные мембраны и усвоению. Нежелательный полиморфизм FABP2 вызывает усиление транспорта жиров в кишечнике, устойчивость к инсулину, повышение уровня холестерина, жирных кислот и сахара в крови. В этом случае увеличивается вероятность развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа.
• PPARG
  – кодирует белок, участвующий в делении жировых клеток и обеспечивающий увеличение их размеров при появлении жиров в крови, отвечает за развитие атеросклероза. Менее благоприятный вариант PPARG приводит к усилению накоплений в жировых клетках и повышению общего уровня холестерина.
• CD36
  – кодирует белок, отвечающий за распознавание жиров в пище и усвоение их в кишечнике. Полиморфизм CD36 приводит к нарушению восприятия жирных кислот и неосознанному увеличению количества их потребления.

Как генетика регулирует углеводный обмен

Вторым значимым источником энергии в организме человека являются углеводы. Они необходимы для нормальной деятельности центральной нервной системы и мышц, а также играют важную роль в регуляции белкового и жирового обмена.

Для того, чтобы понять, как в человеческом организме происходит обмен углеводов, анализируют гены:

• АDRB2
  – кодирует белок, взаимодействующий с адреналином и увеличивающий скорость расщепления сахаров в печени и мышцах. Полиморфизм АDRB2 приводит к снижению скорости расходования запасов углеводов в клетках.
• TCF7L2
  – кодирует белок, участвующий в процессе секреции инсулина в поджелудочной железе и реакции снижения уровня глюкозы в крови при ее поступлении в организм. Менее благоприятный полиморфизм TCF7L2 способствует снижению выработки инсулина при появлении глюкозы в крови и повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа.

В нашей компании мы проводим генетические исследования всех ключевых генов, отвечающих за метаболизм, и даем ответы на вопросы – какие продукты и в каком количестве должны быть в ежедневном рационе, что следует исключить из питания и есть ли вероятность набора лишнего веса.

Влияние андрогенного дефицита на состояние углеводного обмена у мужчин

Триумфом науки можно считать увеличение продолжительности жизни. Однако старение населения несет с собой множество новых вызовов. Так, следствием естественного процесса старения является снижение уровня половых гормонов. В настоящее время доказана роль дефицита половых гормонов в развитии абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, которые в свою очередь признаны патогенетическими составляющими сахарного диабета 2 типа. В статье представлены данные о влиянии дефицита андрогенов на риск возникновения ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.

Рис. 1. Связь между висцеральной жировой тканью, инсулинорезистентностью, дефицитом тестостерона и состоянием стенок сосудов

Рис. 2. Распространенность гипогонадизма по мере увеличения числа компонентов метаболического синдрома

Рис. 3. Изменение концентрации тестостерона в зависимости от массы тела

Рис. 4. Сравнение безопасности лекарственных форм тестостерона

Эпидемиология

Согласно результатам первого крупномасштабного исследования ММАS (2000 г.), уровень общего тестостерона в крови у мужчин начинает снижаться в 30–35 лет на 0,8%, уровень свободного тестостерона и альбумин-связанного тестостерона – на 2,0% в год [1]. Одновременно с уменьшением концентрации тестостерона увеличивается уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), на 1,6% в год, что также приводит к снижению уровня свободного тестостерона. Эти данные позволили рассматривать ГСПС как маркер возрастного андрогенного дефицита у мужчин. В ходе исследования ММАS также установлено, что андрогенный дефицит встречается у 30% мужчин в возрасте 60 лет и 80% – в возрасте 80 лет. Согласно результатам другого исследования, частота выявления сниженного уровня тестостерона составляет не менее 30% у мужчин в возрасте 40–79 лет [2].

Распространенность андрогенного дефицита у российских мужчин оценена в условиях амбулаторной практики урологов и врачей смежных специальностей [3]. В данном эпидемиологическом исследовании при проведении скрининга установлено, что у каждого третьего мужчины независимо от возраста и характера первичной патологии имеют место клинико-лабораторные признаки андрогенного дефицита. Эти данные подтверждаются результатами российского эпидемиологического исследования распространенности дефицита тестостерона у мужчин с сахарным диабетом (СД), проведенного по инициативе Российской ассоциации эндокринологов в 2017–2019 гг. Так, встречаемость гипогонадизма у мужчин с СД 2 типа составила 32,7% [4].

Высокая распространенность андрогенного дефицита в общей популяции мужчин среднего и пожилого возраста, а также частое сочетание с метаболической патологией заставляют задуматься о его роли в возникновении метаболических нарушений, необходимости своевременной диагностики и коррекции.

Андрогенный дефицит и сахарный диабет 2 типа

В исследовании MMAS (2006 г.) показано, что в течение последних 20 лет в мужской популяции активно прогрессирует тенденция к снижению концентрации тестостерона [5]. Уменьшение уровня тестостерона достоверно связано с возрастом. Частота развития метаболического синдрома при гипогонадизме, особенно у пациентов среднего возраста, повышается. Дефицит тестостерона приводит к стимуляции роста висцеральных адипоцитов и, как следствие, ожирению. В свою очередь ожирение, декомпенсированный и длительно протекающий СД 2 типа могут ухудшить тяжесть дефицита андрогенов (рис. 1).

В исследовании, проведенном C.A. Allan и соавт. (2007 г.), установлена обратная связь между окружностью талии (показатель висцерального ожирения) и уровнем тестостерона во всех возрастных группах [6]. D.G. Goulis и соавт. (2008 г.) установили, что при избыточном весе страдает тестикулярная функция, что проявляется уменьшением уровня общего тестостерона и ГСПС [7]. Известно, что жировая ткань является эндокринным органом [8]. Ее ароматаза способствует превращению тестостерона и андростендиона в эстрогены – эстрон и эстрадиол. Повышенное количество эстрогенов приводит к подавлению секреции гонадотропин-рилизинг и лютеинизирующего гормонов, что также ведет к снижению уровня тестостерона. Аналогичные данные получены при анализе метаболических нарушений и репродуктивной функции у мужчин [9].

По мнению некоторых исследователей, андрогены могут влиять на метаболизм глюкозы и развитие инсулинорезистентности независимо от наличия избыточной массы тела и ожирения. Под действием 5-альфа-редуктазы тестостерон метаболизируется до 5-альфа-дигидротестостерона и 17-бета-эстрадиола. Последний метаболит влияет на усиление синтеза соматотропного гормона и развитие нарушения толерантности тканей к глюкозе с повышением уровня инсулина и формированием инсулинорезистентности [10].

Согласно данным P.M. Mah и соавт. (2010 г.), снижение уровня тестостерона повышает риск возникновения инсулинорезистентности и, следовательно, СД 2 типа [9]. R. Defay и соавт. в ходе исследования CALDIA (1998 г.) также установили, что наличие СД 2 типа у мужчин ассоциируется с более низким уровнем тестостерона [11]. В исследование CALDIA было включено 186 пациентов – 77 меланезийцев и 16 европейцев, которых разделили на группы исследования и контроля. Каждая из групп также включала по 104 женщины меланезийской расы, 69 из них находились в предменопаузальном периоде и 35 – в постменопаузальном. В обеих этнических группах наличие СД 2 типа было связано с более низкими уровнями тестостерона, но между европейцами различия оказались более выраженными. Уровень тестостерона отрицательно коррелировал с индексом массы тела (r = -0,35, p

Распространенность сексуальных дисфункций при метаболическом синдроме изучали G. Corona и соавт. (2009 г.) [12]. Из 236 пациентов 96,5% жаловались на эректильную дисфункцию, 39,6% – на снижение полового влечения. Ученые выявили, что концентрация общего тестостерона уменьшалась по мере увеличения числа компонентов метаболического синдрома (рис. 2) [12].

Влияние уровня тестостерона на риск развития СД 2 типа у мужчин от 40 до 70 лет с десятилетним интервалом оценивалось в исследовании MMAS (2000 г.) [1]. Низкие уровни тестостерона и ГСПС были предикторами развития как инсулинорезистентности, так и СД 2 типа. При снижении уровня свободного тестостерона на одно стандартное отклонение (4 нг/дл) риск развития СД 2 типа составлял 1,58, уровня ГСПС на одно стандартное отклонение (16 нмоль/л) – 1,89. Эти данные позволили предположить, что дефицит андрогенов является независимым фактором риска возникновения СД 2 типа.

В исследовании TELECOM, проведенном D. Simon и соавт. (1997 г.), при обследовании 1292 пациентов выявлено, что у мужчин с низким уровнем общего тестостерона по сравнению с лицами с нормальными его значениями значительно более высокие значения индекса массы тела (р

Помимо нарушения углеводного обмена дефицит андрогенов влияет на липидный обмен и приводит к нежелательному повышению интенсивности перекисного окисления липидов под действием их свободнорадикального окисления [14].

Приведенные выше закономерности в ряде работ подвергаются сомнению. Например, в исследовании R.Y. Chen и соавт. (2006 г.) показано, что уровень тестостерона продолжает снижаться даже у здоровых мужчин в возрасте 80 лет и старше [15]. Несмотря на более низкий уровень общего тестостерона у мужчин с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом по сравнению со здоровыми мужчинами и наличие отрицательной связи между его уровнем и окружностью талии, а также уровнем ЛПНП, влияние низких показателей тестостерона на риск развития СД 2 типа не доказано. Ученые предположили, что андрогенный дефицит является следствием, а не причиной метаболического синдрома.

Безусловно, необходимо проведение дальнейших исследований, однако нельзя отрицать тот факт, что дефицит андрогенов и висцеральное ожирение, нарушение углеводного обмена – взаимоотягощающие состояния.

Коррекция андрогенного дефицита

Не вызывает сомнений, что основой коррекции гипогонадизма, развившегося на фоне инсулинорезистентности (ожирения и СД 2 типа, метаболического синдрома), должно быть снижение массы тела. Известно, что концентрация тестостерона отрицательно коррелирует с индексом массы тела и инсулинорезистентностью [16].

Результаты долгосрочного наблюдения в исследовании EMAS (n = 2395) свидетельствуют, что увеличение или уменьшение массы тела имеет четкую обратную связь с концентрацией тестостерона (рис. 3) [17].

Снижение веса с помощью диеты, физической активности, фармакотерапии или бариатрической хирургии способствует не только повышению общего и свободного тестостерона, но и преодолению функционального гипогонадизма, ассоциированного с ожирением [17–19]. Однако необходима потеря веса хотя бы на 10% от исходного.

Важно отметить, что модификация образа жизни приводит к менее значимому снижению массы тела и повышению концентрации тестостерона. В то же время любое вмешательство второй линии, будь то фармакотерапия или бариатрическая хирургия, всегда должно быть дополнением к диетотерапии и физической активности [18].

Влияние диетотерапии, физических нагрузок, заместительной терапии тестостероном на снижение массы тела и коррекцию гипогонадизма оценили V.A. Giagulli и соавт. (2019 г.) [20]. Некоторые положения их работы наряду с результатами исследований других ученых представлены ниже.

Диетотерапия

В ряде исследований, доступных к настоящему времени, доказана эффективность низкокалорийных и очень низкокалорийных диет в повышении концентрации общего и свободного тестостерона, ГСПС, снижении инсулинорезистентности, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов, маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина 6), улучшении таких показателей, как инсулин, лептин, ЛПВП, функции эндотелия. Снижение инсулинорезистентности статистически более значимо было связано с уровнем тестостерона [20–24]. В недавнем метаанализе, объединившем результаты 22 исследований, в которых оценивалась эффективность лечения функционального гипогонадизма, за исключением терапии тестостероном, было показано, что потеря 5 кг веса обусловливает повышение уровня тестостерона на 1 нмоль/л [25]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости диетотерапии как первой линии лечения функционального гипогонадизма, развившегося на фоне ожирения и инсулинорезистентности. В то же время важно подчеркнуть, что варианты диет, представленные в этих исследованиях, были со значительным ограничением калорий (до 600–900 ккал/сут). В одном из них даже использовалась программа голодания, дополняемая 320 ккал/сут. Это практически невыполнимо в реальной клинической практике.

Физическая активность в сочетании с диетотерапией

Для уменьшения избыточной массы тела и ассоциированных с ней метаболических нарушений также важно увеличение расхода энергии.

В исследовании H. Kumagai и соавт. (2018 г.) оценивалось изолированное влияние аэробной физической нагрузки разной интенсивности (легкой, умеренной и высокой) на уровень тестостерона у 28 мужчин с избыточной массой тела или ожирением, а также у 16 мужчин без избыточного веса [26]. Средний возраст пациентов составил 50,0 ± 1,2 года. После 12 недель регулярных физических нагрузок уровень общего и свободного тестостерона значительно возрос у мужчин с ожирением (p 2) старше 65 лет с низкими показателями физического функционирования после 12 месяцев снижения веса (примерно на 10% от исходного) не было зафиксировано достоверно значимого улучшения показателей как общего, так и свободного тестостерона [20, 27]. Положительный эффект сочетания средиземноморской диеты с физической нагрузкой на гормональный профиль у мужчин с ожирением отмечен в исследовании А. de Lorenzo и соавт. (2018 г.) [28]. Средиземноморская диета предполагает повышенное потребление свежих овощей и фруктов, оливкового масла холодного отжима, белков в составе овощей, бобовых и рыбы. В данном исследовании диета предполагала снижение калорийности пищи на 170–250 ккал/сут (относительно величины основного обмена), получение белков из расчета 1,5 г/кг идеальной массы тела. Суточная калорийность в макронутриентах распределялась следующим образом: углеводы – 45–50%, белки – 20–25%, жиры – 30% (насыщенные – 7%, полиненасыщенные жирные кислоты – 10–20%, мононенасыщенные – 10–20%, холестерин – менее 1 мг/сут). Потребление пищевых волокон составляло 25–30 г/сут, соли – менее 5 г/сут. Прием алкоголя не разрешался. Предписывалась также физическая нагрузка длительностью 150 мин/нед в умеренном режиме (50–70% от максимальной частоты сердечных сокращений) и/или 90 мин/нед в интенсивном режиме (более 70% от максимальной частоты сердечных сокращений). Физические упражнения было рекомендовано выполнять как минимум три раза в неделю. Через три месяца параллельно со снижением жировой массы зафиксировано возрастание концентрации общего тестостерона (р = 0,002) [20, 28].

Исследование DPP, длившееся с 1996 по 1999 г., стало одним из крупнейших, в котором оценивался эффект снижения веса на уровень тестостерона. В него было включено 886 мужчин. Средний возраст – 52 года, средний индекс массы тела – 32 кг/м2. Участники исследования были рандомизированы на три группы. В первой группе получали плацебо дважды в день (n = 278), во второй – метформин 850 мг два раза в день (n = 315), в третьей – модифицировали образ жизни (n = 293). Через 12 месяцев масса тела уменьшилась на 0,12, 2,73 и 7,87 кг соответственно. Уровень общего тестостерона увеличился только в последней группе – на 1,15 нмоль/л [20].

Как уже упоминалось ранее, мероприятия по изменению образа жизни должны лежать в основе лечения функционального гипогонадизма, ассоциированного с инсулинорезистентностью. Однако далеко не всегда пациенты способны длительно соблюдать предписания по диетотерапии и режиму физической активности. У мужчин старшего возраста снижение веса может сопровождаться потерей мышечной массы и минеральной плотности костной ткани, что будет дополнительным основанием для уменьшения физической нагрузки. Кроме того, как отмечалось ранее, на фоне модификации образа жизни и снижения массы тела показатели тестостерона могут не достичь нормальных значений.

Заместительная терапия тестостероном

Может ли заместительная терапия тестостероном усилить эффект мероприятий по модификации образа жизни и предотвратить потерю мышечной массы, связанной с диетотерапией?

Исследования последних лет свидетельствуют, что применение препаратов тестостерона способствует улучшению состава тела (снижению жировой и набору тощей массы), повышению чувствительности тканей к инсулину. Важно отметить, что уменьшение веса на фоне ограничения калорийности питания обусловливает снижение как жировой, так и тощей массы. При сочетании низкокалорийной диеты с терапией тестостероном масса тела снижается только за счет потери жировой массы [20, 29].

Таким образом, тестостерон играет ключевую роль в регуляции энергообмена, липогенеза, метаболизма углеводов и жиров, а также в поддержании азотистого баланса организма [30].

Положительный эффект терапии тестостероном на состав тела отмечается у гипогонадных мужчин старшего возраста с и без других метаболических нарушений.

В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном K.L. Hildreth и соавт. (2013 г.), оценивался эффект тестостерона (в виде трансдермального геля) по сравнению с плацебо у мужчин с низким пограничным уровнем тестостерона. В течение 12 месяцев помимо данного лечения в одной группе проводились физические тренировки. Сочетание применения тестостерона с физической активностью способствовало статистически значимому улучшению показателей жировой (р = 0,03) и тощей (р = 0,01) массы по сравнению с плацебо. В группе нетренировавшихся мужчин также фиксировалось достоверное улучшение показателей жировой (р = 0,005) и тощей (р = 0,03) массы по сравнению с группой плацебо. Кроме того, у них наблюдалось повышение силы верхней части тела (р = 0,03) [31].

Аналогичные результаты получены в популяции гипогонадных мужчин с СД 2 типа и метаболическим синдромом. Так, в работе S. Dhindsa и соавт. (2016 г.) показано, что у мужчин, получавших терапию тестостероном (внутримышечно) в течение шести месяцев, масса тела не уменьшилась, однако потеря подкожного жира составила примерно 3 кг, набор тощей массы – примерно 3 кг (р

Метаболические показатели также важны при оценке влияния терапии тестостероном. Исследования последних лет убедительно доказывают, что использование препаратов тестостерона улучшает некоторые параметры.

Связь между снижением чувствительности тканей к инсулину, риском развития СД 2 типа и андрогенным дефицитом подтверждена в исследовании MRFIT [33]. Установлено, что более высокий уровень тестостерона и ГСПС у пожилых мужчин ассоциируется с более высокой чувствительностью тканей к инсулину и снижением риска развития метаболического синдрома независимо от уровня инсулина и состава тела. Следовательно, андрогены могут предупреждать риск развития или ухудшения показателей метаболического синдрома. Как эндогенный, так и экзогенный тестостерон снижает количество висцерального жира, влияя на специфичные рецепторы андрогенов в адипоцитах и стимулируя аденилатциклазу, протеинкиназу А и гормонспецифическую липазу, в результате потенцируется липолиз и снижается количество жира в адипоцитах [34].

В исследовании E.T. Schroeder и соавт. (2004 г.) у мужчин с избыточным весом и низким уровнем тестостерона андрогенная терапия в течение 12 недель способствовала улучшению некоторых параметров метаболического синдрома [35]. В частности, выявлено значительное и долговременное уменьшение региональной абдоминальной и периферической жировой ткани, а также увеличение чувствительности тканей к инсулину.

Положительный эффект экзогенных андрогенов у мужчин с СД 2 типа и возрастным андрогенным дефицитом продемонстрирован в исследовании M.A. Boyanov и соавт. (2003 г.) [36]. Так, терапия андрогенами приводила к достоверному снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) с 10,40 до 8,60%, веса на 2,66%, соотношения «окружность талии/окружность бедер» на 3,96% и количества висцеральной жировой ткани на 5,65%.

В начале 90-х гг. в работах P. Marin и соавт. указывалось на улучшение чувствительности тканей к инсулину, которая оценивалась с помощью эугликемического клэмп-теста, у пациентов с ожирением без СД на фоне терапии тестостероном в пероральной и трансдермальной формах [37–39]. Эти данные были подтверждены в более поздних исследованиях у пациентов с СД 2 типа, получавших трансдермальный гель тестостерона [32, 40]. Однако данные о влиянии терапии тестостероном на показатели углеводного обмена у мужчин с СД 2 типа противоречивы.

D. Kapoor и соавт. (2006 г.) отметили положительное влияние терапии тестостероном по сравнению с приемом плацебо на показатели HbA1c и гликемии натощак [41]. В другом исследовании у пациентов с впервые выявленным СД, получавших терапию тестостероном в трансдермальной форме, через год наблюдалось снижение уровня HbA1c с 7,5 до 6,3%. Тестостерон был дополнением к диете и физическим нагрузкам. Сахароснижающие препараты больные не получали [42]. В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании TIMES оценивались эффекты заместительной терапии тестостероном в виде трансдермального геля на инсулинорезистентность, сердечно-сосудистые факторы риска и другие симптомы у мужчин с гипогонадизмом и СД 2 типа и/или метаболическим синдромом. В исследовании приняло участие 220 больных. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. На фоне лечения показатель HOMA-IR уменьшился на 15,2% через шесть месяцев (p = 0,018), на 16,4% через 12 месяцев (p = 0,006). Анализ данных подгруппы пациентов с СД 2 типа показал, что через девять месяцев уровень HbA1c в ней значимо снизился по сравнению с группой плацебо. В группе плацебо значения HbA1c, наоборот, повысились. Средняя разница по HbA1c составила 0,446% (р = 0,035), что дало суммарную разницу 20,58% (p = 0,005). Данный тренд сохранялся через 12 месяцев с разницей 20,49% (p = 0,066). Между группами не наблюдалось значимых различий по частоте развития нежелательных явлений, большинство из них были легкими или умеренными [40].

Влияние заместительной терапии тестостероном на гликемический контроль изучалось в нескольких метаанализах. В частности, метаанализ X. Cai и соавт. (2014 г.), в который были включены только рандомизированные контролируемые исследования [43], показал, что было проведено только пять исследований по оценке метаболизма глюкозы, содержания липидов и жировой ткани. Общее количество их участников – 351, средняя продолжительность наблюдения – 6,5 месяца. Применение тестостерона способствовало снижению концентрации глюкозы натощак (средняя разница составила -1,10 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -1,88– -0,31), инсулина натощак (-2,73 (95% ДИ -3,62– -1,84)), HbA1c (-0,87 (95% ДИ -1,32– -0,42)) и триглицеридов (-0,35 (95% ДИ -0,62– -0,07)). В отношении других исходов значимых различий между группами тестостерона и контрольными группами не наблюдалось.

В метаанализ, проведенный G. Corona и соавт. (2016 г.), были включены 59 рандомизированных контролируемых клинических исследований с общим числом пациентов на заместительной терапии тестостероном 3029 и 2049 в группе контроля [44]. На фоне заместительной терапии тестостероном значимо снизились масса тела, окружность талии и индекс массы тела. Такое лечение ассоциировалось со значительным уменьшением жировой массы, увеличением тощей массы и значимым снижением гликемии натощак. Ее влияние на гликемический контроль было более выраженным у более молодых пациентов.

В ряде других исследований не отмечено воздействие терапии тестостероном на показатели углеводного обмена [32, 45, 46]. Отсутствие эффекта на гликемический контроль и другие метаболические показатели может быть связано с методологическими погрешностями и особенностями этих исследований (маленькая выборка, небольшая длительность лечения, разные исходные показатели гликемии натощак в сравниваемых группах), а также с особенностями популяции пациентов, в частности низким, близким к нормальному уровнем исходного HbA1c. На показатели HbA1c на фоне терапии тестостероном могло повлиять увеличение эритропоэза независимо от колебаний гликемии. Поэтому нужны дальнейшие исследования с тщательным сбором данных.

В настоящее время целью заместительной терапии является поддержание уровня сывороточного тестостерона в пределах нормы [47]. Согласно рекомендациям экспертов Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology – EAU), а также Эндокринологического общества США, необходимо восстановить уровень тестостерона до средненормальных значений [48, 49]. Эксперты Американской ассоциации клинических эндокринологов целевым уровнем тестостерона при проведении заместительной терапии считают 9,7–27,8 нмоль/л [50], Американской урологической ассоциации – 15,6–20,8 нмоль/л [51].

Таким образом, целью заместительной терапии тестостероном является улучшение клинических симптомов и достижение уровня тестостерона, соответствующего средненормальным значениям у здоровых молодых мужчин (14,0–17,5 нмоль/л) [49].

Согласно последним зарубежным и отечественным клиническим рекомендациям, оценка уровня общего тестостерона показана всем мужчинам с ожирением, метаболическим синдромом и СД. Гипогонадизм диагностируется при наличии клинических симптомов, ассоциированных с дефицитом андрогенов, и выявлении стойкого снижения уровня тестостерона (при двукратном определении). В перечень минимальных обследований также входит определение пролактина, лютеинизирующего гормона и тиреотропного гормона. Пороговым значением тестостерона, позволяющим разграничить нормальное состояние и потенциальный дефицит, следует считать 12,1 нмоль/л для общего тестостерона сыворотки крови. При уровне общего тестостерона от 8 до 12 нмоль/л целесообразно определить уровень ГСПС с последующим расчетом уровня свободного тестостерона. Калькулятор опубликован на сайте Международного общества по изучению вопросов старения мужчин (https://www.issam.ch/freetesto.htm).

По данным большинства исследователей, нижняя граница нормы составляет 243 пмоль/л (0,243 нг/дл) [47–49].

При выборе метода лечения следует учитывать возраст больного и его планы в отношении сохранения фертильности. Молодым пациентам с гипогонадизмом, развившимся на фоне ожирения, для которых актуально сохранение репродуктивной функции, назначение андрогенной терапии нежелательно, так как все препараты тестостерона подавляют сперматогенез. Когда необходимости в сохранении репродуктивной функции нет, рекомендуется заместительная терапия.

Противопоказаниями к терапии препаратами тестостерона являются [52]:

• рак предстательной железы;
• рак грудной железы у мужчин;
• необходимость репродуктивной реабилитации;
• гематокрит > 54%;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность четвертого класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

В динамике противопоказаний к терапии препаратами тестостерона в отношении предстательной железы наблюдается тенденция к уменьшению ограничения таковой. В частности, в рекомендациях EAU абсолютным противопоказанием для назначения заместительной терапии тестостероном является активный местнораспространенный и метастатический рак простаты. В то же время указывается, что заместительная терапия не увеличивает риск развития рака предстательной железы, хотя необходимы дальнейшие проспективные исследования в этой области. Впервые в тексте рекомендаций обсуждается вопрос о том, что при наличии у мужчин симптомов патологии нижних мочевыводящих путей и/или аденомы предстательной железы скорее низкий, а не высокий уровень тестостерона оказывает негативное влияние на их течение. Относительные противопоказания при значениях IIPS > 19 связаны с исключением данной категории больных из проводившихся ранее клинических исследований [48].

В настоящее время для заместительной терапии применяются препараты тестостерона для инъекционного и трансдермального введения, различающиеся фармакокинетическими показателями. Решение о выборе конкретного препарата принимает врач совместно с пациентом.

Препараты эфиров тестостерона для инъекционного введения используют уже несколько десятилетий. Однако после внутримышечного введения часто возникает резкое и супрафизиологическое повышение концентрации тестостерона в крови в первые несколько дней после инъекции. В последние дни интервала между дозами уровень гормона уменьшается за границы нормы. Указанные колебания концентраций тестостерона могут отражаться на настроении, либидо и работоспособности пациентов. Пролонгированное действие инъекционных препаратов становится серьезным фактором риска в случае патологического повышения гематокрита и связанного с ним нарушения свертываемости крови. Эритроцитоз чаще отмечается на фоне применения инъекционных форм тестостерона по сравнению с использованием трансдермальных форм. Данный факт может объясняться достижением более высоких плазменных концентраций при инъекционном введении [53]. Кроме того, указанные препараты представляют собой масляный раствор в объеме нескольких миллилитров, что может вызывать боль в месте инъекции [54, 55].

Повышение уровня тестостерона до физиологических значений и его значительные колебания (даже в рамках физиологических значений) могут не ощущаться пациентами, однако это не умаляет значения объективных биохимических процессов и отдаленных малоизученных последствий таковых, особенно при длительной терапии. Патологическое повышение гематокрита отмечалось у 43,8% пациентов, получавших инъекции эфиров тестостерона [56]. Превышение показателей гематокрита более чем на 54% является основанием для прекращения заместительной терапии тестостероном до их нормализации.

При сравнении безопасности лекарственных форм тестостерона почти у полумиллиона пациентов (36% использовали инъекции, 9% – пластырь и 55% – гели) установлено, что инъекционные формы тестостерона характеризуются более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта), более высокой частотой госпитализаций и смертей по сравнению с гелевыми формами (рис. 4) [57, 58].

Во многих руководствах, в том числе российских [47] и европейских [48], начинать андрогензаместительную терапию рекомендовано с препаратов короткого действия. Это позволяет быстро прекратить лечение в случае возникновения любых нежелательных явлений.

К препаратам короткого действия относится 1%-ный гель тестостерона (Андрогель®). Он обеспечивает равновесную концентрацию тестостерона без супрафизиологических колебаний. Трансдермальная форма представляет собой 1%-ный спиртовой гель тестостерона в индивидуальных саше. В каждом саше содержится 50 мг действующего вещества. Ежедневное нанесение по 50–100 мг геля позволяет увеличить концентрацию тестостерона до средненормальной [59]. Около 25% пациентов требуется более 50 мг геля для достижения целевого уровня тестостерона в крови.

Трансдермальный препарат тестостерона Андрогель® (50–100 мг) при нанесении на кожу воспроизводит циркадный ритм и поддерживает уровень тестостерона в пределах средних физиологических значений.

Абсорбция тестостерона через кожу варьируется от 9 до 14% в зависимости от нанесенной дозы. Далее тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение суток. Уровень тестостерона в сыворотке крови возрастает с первого часа применения препарата Андрогель® и достигает постоянного значения на второй день. Суточные колебания тестостерона имеют такую же амплитуду, как и при циркадных ритмах изменения содержания эндогенного тестостерона. При трансдермальном введении препарата отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, обычно возникающие при инъекционном способе применения. Применение 50 мг Андрогеля увеличивает концентрацию тестостерона в плазме в среднем на 2,5 нг/мл (8,7 нмоль/л).

После прекращения лечения уровень тестостерона начинает снижаться примерно через 24 часа после последнего нанесения геля. К исходному уровню он возвращается через 72–96 часов после нанесения последней дозы.

Заключение

Определение уровня тестостерона необходимо у всех пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и СД 2 типа. Андрогенодефицит у таких пациентов может развиваться постепенно без выраженных клинических симптомов. В данной популяции его распространенность варьируется от 25 до 33%. Патогенетические механизмы этого процесса продолжают изучаться.

Коррекция андрогенодефицита у мужчин с инсулинорезистентностью должна включать модификацию образа жизни, а также заместительную терапию тестостероном при наличии показаний.

Результаты исследований свидетельствуют, что заместительная терапия способствует повышению чувствительности тканей к инсулину, увеличению тощей массы, снижению маркеров воспаления и жировой массы. Во время терапии должны контролироваться гематологические показатели (эритроциты, гематокрит) и состояние простаты.

При выборе формы препарата необходимо руководствоваться данными об эффективности, безопасности и удобстве применения. С позиции безопасности при длительном применении инъекционные формы имеют ряд недостатков по сравнению с трансдермальными формами.

Удобство и безболезненность Андрогеля позволяют сохранить приверженность пациентов лечению в долгосрочной перспективе.