Ожирение – угроза для общества. Причины и лечение

Общие правила

Инсулинорезистентность (ИР) — это состояние, при котором отмечается снижение чувствительности тканей к действию инсулина и недостаточный биологический ответ на него. Опасность этого состояния заключается в том, что оно связано с высоким риском развития диабета 2 типа.
Периферическая инсулинорезистентность приводит к выбросу инсулина в больших количествах — развивается компенсаторная гиперинсулинемия, чтобы удерживать нормальный уровень сахара в крови. Повышенный инсулин подавляет распад жиров, а это влечет прогрессирование ожирения. Увеличившиеся жировые отложения еще в большей степени влекут невосприимчивость тканей к инсулину и еще больше провоцируют повышенную его выработку. Возникает замкнутый круг.

Первое время β-клетки поджелудочной железы вырабатывают достаточное количество инсулина, чтобы компенсировать эти нарушения и уровень сахара остается в норме. При истощении резервов развивается состояние относительной недостаточности инсулина — стойко повышается сахар крови и проявляется диабет. Другая опасность, связанная с этим заболеванием — поражение печени и поджелудочной железы с развитием жировой дистрофии (стеатоз печени и стеатоз поджелудочной железы).

При инсулинорезистентности нарушаются рецепторные механизмы передачи инсулинового сигнала из-за нарушения связывания рецепторов с инсулином. Эти механизмы различны в разных тканях. Снижение количества рецепторов к инсулину обнаруживается на клетках жировой ткани и в мышечных клетках. В результате в мышечной ткани нарушается обмен жирных кислот, что влечет увеличение количества триглицеридов в крови. Повышение их уровня усиливает состояние инсулинорезистентности. Также в условиях ИР происходит увеличение синтеза липопротеидов очень низкой плотности и низкой плотности.

На чувствительность тканей к инсулину влияют многие факторы, например, беременность, пожилой возраст, гиподинамия, период пубертата и даже ночной сон — все это физиологические состояния. Однако чаще ее вызывают патологические состояния: ожирение, избыточный прием алкоголя и метаболические нарушения. Имеется доказательная база: ожирение служит пусковым механизмом развития ИР и сахарного диабета 2 типа, которые при прогрессировании способствуют взаимному отягощению друг друга. В связи с этим, есть необходимость раннего выявления этого состояния. Для выявления используют индекс HOMA — чем он выше, тем ниже чувствительность и выше инсулинорезистентность.

В основе лечения лежит:

• Снижение массы тела и коренное изменение стереотипов питания. Необходимо постепенное, но постоянное снижение веса. Даже небольшое снижение веса заметно снижает ир. Больным рекомендованы регулярные аэробные нагрузки средней интенсивности (плавание, прогулки пешком, ходьба на лыжах, езда на велосипеде). Они должны быть ежедневными и продолжительностью не менее 45 минут. Заменить их могут занятия физкультурой. Физические нагрузки активируют инсулиновые рецепторы и стимулируют поглощение глюкозы.
• Исключение вредных привычек (курение, алкоголь).
• Повышение физической активности и здоровый образ жизни.
• Прием метформина (препарат группы бигуанидов).

Поскольку ожирение тесно связано с этим состоянием, то диета при инсулинорезистентности должна быть направлена на снижение веса и коррекцию нарушений липидного/углеводного метаболизма.

Рекомендуется физиологически сбалансированная (то есть содержщая белки, жиры и углеводы), но низкокалорийная диета. Это достигается уменьшением потребления животных жиров (доля их не должна превышать 25-30% рациона, в количественном отношении это 30-40 г в сутки) и простых углеводов, которые быстро усваиваются.

Доказано, что питание бедное углеводами (или с продуктами с низким гликемическим индексом), вызывает большее снижение веса, чем обезжиренная диета. Медленно усвояемые углеводы (овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола, злаки, цельнозерновые каши) также ограничиваются и должны составлять не более 55% рациона, а белки в рационе поддерживаются на уровне 15%.

Основу рациона должны составлять грубоволокнистые овощи, богатые пищевыми волокнами (важно употреблять не менее 20 г клетчатки в сутки), нежирные кисломолочные продукты, птица, рыба, мясо. Питание должно содержать полиненасыщенные жиры (рыба, орехи) и продукты с низким гликемическим индексом. Низкий ГИ имеют зеленые листовые овощи и несладкие фрукты, бобовые, зеленая стручковая фасоль, грибы, цельнозерновые злаки, цельные крупы.

Пациенты могут выбрать средиземноморскую диету, включающую мононенасыщенные жирные кислоты, много овощей и фруктов. Доказано, что она уменьшает инсулинорезистентность. Целесообразно обогащать рацион продуктами, богатыми холином и антиоксидантами, витамин А, Е, С.

В целом питание должно быть с дефицитом калорийности (в среднем 600 ккал в сутки от обычной). При этом будет достигаться снижения веса до 0,5-1 кг в неделю. Снижение веса и уменьшение висцерального жира сопровождается улучшением чувствительности тканей к инсулину. Тем не менее, снижение веса должно быть постепенным. Голодание и резкая потеря веса негативно сказываются на состоянии печени.

Подытоживая все вышесказанное, можно выделить основные принципы питания больных:

• Сбалансированность по основным компонентам.
• Правильное распределение калорийности в течение дня (завтрак и ужин не более 25%, обед — 30%, на дополнительные приемы пищи должно приходиться по 10%).
• Уменьшение калорийности рациона.
• Снижение содержания сложных углеводов (макароны, каши, хлеб из муки грубого помола, картофель) и полное исключение простых (любые сладости, сахар, сладкие напитки, кондитерские изделия, торты, выпечка).
• Ограничение потребления животных жиров и включение ненасыщенных жирных кислот за счет употребления растительных масел, орехов и жирной рыбы в разумных количествах. В связи с этим необходимо исключить потребление различных колбас, полуфабрикатов, блюд быстрого питания, в которых невозможно подсчитать содержание жира, поскольку они содержат «скрытые» жиры.
• Введение нежирных молочных продуктов, фруктов и овощей, имеющих низкую калорийность. Овощи-фрукты должны употребляются до пяти раз в день.
• Достаточное потребление воды.
• Ограничение соли (одна чайная ложка в день во все блюда). Пища должна готовиться без соли, а потом досаливаться.
• Пищу готовят в отварном, запеченном или тушеном виде.
• Частый прием пищи (каждые 3-4 часа) небольшими порциями.
• Устранение привычки есть на ночь и перекусы «на ходу» бутербродами, чипсами, солеными орешками, сухариками и печеньем.

Рацион можно составить по принципу «пищевой пирамиды»: без ограничения употребляется нежирное мясо, рыба и свежие овощи, которые дают чувство насыщения, а потребность в сладком утоляется ягодами и фруктами.

При этом необходимо исключить продукты с высоким гликемическим индексом: белый хлеб, сладкая сдоба, сахар, картофельное пюре, жареный картофель (допускается печеный, но очень редко), чипсы, йогурт, сладкие фрукты, мед, кондитерские изделия, вафли, пончики, кукурузные хлопья и попкорн, напитки с добавлением сахара, перловая крупа, пшено, манная крупа и другие дробленые крупы, конфеты, пиво, вареная морковь и свекла в виду высокого содержания крахмала, все блюда с использованием крахмала, арбуз, тыква, кабачок, лапша рисовая, пиво, булочки сдобные.

Средний ГИ имеют: говядина, рыба, рис бурый, мюсли, макароны из твердых сортов, клюква, зеленый горошек, банан, цельная гречневая и овсяная крупа, ананас, инжир, персики, апельсиновый сок, манго, хурма, нектарин, сок виноградный, дыня, изюм, картофель вареный.

Низкий ГИ — яйца в любом виде, ржаной хлеб, хлеб из пророщенного или цельного зерна, молочные продукты, творог, фисташки, грецкие орехи, арахис, лесные, кедровые, миндаль, фундук, несладкие фрукты (мандарины, апельсины, грейпфрут, айва, яблоки, малина, клубника, вишня, смородина, гранат, персики, лимоны, крыжовник, маракуйя, черешня, помело, груши, курага, сливы, ежевика, земляника, черника), черный шоколад, сок без сахара, помидоры, огурцы, грибы, фасоль, зеленые овощи, зеленый горошек, авокадо, капуста брокколи, чечевица, сырая морковь и свекла, чеснок, репа, сельдерей, томатный сок, болгарский перец, ревень, редис, укроп, маслины, шпинат, петрушка, базилик, брюссельская капуста, квашеная, белокочанная, цветная капуста, стручковая фасоль, имбирь, болгарский перец, лук репчатый и зеленый.

Для снижения веса рекомендуется проводить раз в неделю разгрузочные дни (кефирные, мясо-овощные, творожные или рыбо-овощные).

Что такое инсулинорезистентность?

Это патологическое (то есть ненормальное) состояние нашего организма, когда тело начинает, так сказать, сопротивляться действию инсулина.

Инсулин — это гормон, который вырабатывается нашей поджелудочной железой и функцией которого является регулирование уровня глюкозы (сахара) в крови.

Когда мы едим какой-либо продукт, содержащий сахар или углеводы (крупу, крахмал, бобы) в нашем теле они разрушаются на простые сахара, что приводит к поднятию уровня глюкозы в нашей крови. Наша панкреатическая железа должна привести уровень сахара в крови в норму и поэтому начинает секретировать (вырабатывать) инсулин.

Когда этот гормон поступает в кровь это автоматически активирует специальные глюкозные транспортёры.

Затем может быть 3 варианта действия:

• Глюкоза сразу же поступает в клетки, где моментально используется для синтеза энергии.
• Неиспользованная глюкоза сохраняется в печени виде гликогена, который может быть использован позже опять же для синтеза энергии.
• Или глюкоза сохраняется в самих клетках виде жира.

Именно по этой причине большинство людей поправляются как раз на сахаре и углеводах, а не так, как многие думают — на жирах.

А теперь представьте, что вы постоянно и часто едите углеводы или что-нибудь сладенькое. Со временем панкреатическая железа просто-напросто устает. Глюкозные транспортёры отказываются сохранять такое большое количество поступившей глюкозы, а их количество в организме ограничено. Панкреатическая железа, в свою очередь, знает свою работу — не допустить высокого уровня сахара в крови, и начинает синтезировать больше инсулина, тем самым силой заставляя глюкозные транспортёры сохранять больше глюкозы виде жира.

И вот тут начинается замкнутый и очень опасный круг. Глюкозные транспортёры опять отказываются активироваться, а поджелудочная железа синтезирует все большее количеств инсулина, чтобы подавить их. Чем больше глюкозы в крови, тем больше сопротивляются действию инсулина глюкозные транспортёры.

Высокий уровень сахара токсичен для нашего тела, что в принципе доказывает диабет и его ужасные последствия и осложнения. Высокий же уровень инсулина в крови приводит к сбою процессов в наших клетках и началу процесса медленного хронического воспаления и оттуда уже развитию хронических заболеваний, таких как диабет II типа, ожирение, гипертония.

В этот момент уровень глюкозы в нашей крови зашкаливает, но она не может быть использована нормально клетками для синтеза энергии, здесь начинаются хроническая усталость, набор лишнего веса и жуткое желание углеводов и сахара. В конце концов наше тело больше неспособно нормально отвечать на инсулин, панкреатическая железа не просто устает, она перестает нормально функционировать, ее клетки повреждаются. Именно тогда, без нужного контроля, уровень сахара в крови остается очень высоким и это состояние уже называют диабетом II типа.

Самым страшным из всего этого является то, что инсулинорезистентность провоцирует развитие метаболического синдрома, который и есть доказанная причина развития диабета, болезней сердечно-сосудистой системы, инсульта и все это за счет того, что происходит изменение на клеточном уровне.

Разрешенные продукты

• Основу рациона должны составлять овощи: различные сорта капусты, листовой салат, огурцы, шпинат, баклажаны, чеснок, репа, болгарский перец, сырая морковь, патиссоны, редька, грибы, редис и другие с низким гликемическим индексом. В целом их употребление нужно довести до 600 г в день в сыром виде (так сохраняются все витамины и минералы). Большей частью нужно употреблять зеленые овощи и листовые салаты, богатые лютеином и индолами, которые обладают антиоксидантными свойствами. В салаты для улучшения вкуса можно добавлять кунжутное семя, сок лимона, семя льна и семена чиа, орехи и заправлять различными растительными маслами. Морская капуста (источник йода, клетчатки и витаминов) является низкокалорийным продуктом и может служить добавкой к любым салатам. Для разнообразия можно есть овощи в тушеном и запеченном виде. Картофель исключается или допускается в ограниченном количестве и редко.
• Бобовые также являются неотъемлемой частью рациона, поскольку являются источниками белка, клетчатки, некоторых минералов и омега-3 жирных кислот. Можно употреблять чечевицу, бобы, горох, зеленый горошек, зеленую фасоль. Несколько раз в неделю можно позволить небольшие порции бобовых в сочетании с другими овощами.
• Нежирное мясо (говядина, телятина) и птица (курица, индейка без шкуры). Эти продукты варятся, запекаются или готовятся на пару.
• Нежирная рыба (минтай, судак, путассу, треска, щука, навага, хек, карп, нототения). В жирных сортах рыбы, которые также рекомендуется употреблять, высокое содержание омега-3 и омега-6. Рыба богата фосфором, магнием, калием, жирорастворимыми витаминами, а белок переваривается легче, поэтому нужно включать ее в рацион чаще, чем мясо. Способы приготовления такие же, как и мяса.
• Ржаной хлеб, цельнозерновой, хлебцы с отрубями и цельнозерновые. В день употребить 1-2 кусочка, но лучше в первой половине дня.
• Количество круп в рационе ограничивается. Раз или два раза в неделю можно съесть порцию дикого риса, гречневой и овсяной каши. Пшенная, перловая, манная исключаются в виду высокого ГИ.
• Несладкие ягоды лучше есть в свежем виде, но можно и в компотах или муссах. Из фруктов нужно отдать предпочтение цитрусовым, авокадо, вишне, клюкве, сливе, яблокам, крыжовнику, землянике, бруснике, малине, клубнике.
• Растительные масла, добавляемые в готовые блюда. Особую ценность представляет масло грецкого ореха, облепиховое, кедровое, оливковое, тыквенное, авокадо, кукурузное, льняное, кунжутное в виду правильного соотношения омега-3 и омега-6. Нужно отметить, что растительные масла должны употребляться только в натуральном виде и не более 2 сл. л в день.
• Первые блюда, приготовленные на воде, овощном отваре или слабом мясном бульоне. Это должны быть преимущественно овощные/грибные супы, в виду своей низкой калорийности. Картофель в супы не добавляется или присутствует в небольшом количестве.
• Нежирные кисломолочные напитки, молоко и не очень жирный творог, брынза и сыр 30% жирности. Сметана должна использоваться наименьшей жирности и только как добавка в блюда (1-2 ст.л.).
• Яйца всмятку, омлет с грибами и овощами (лучше делать на пару или на сухой сковороде).
• Меда можно есть до 1 ч.л. в день.
• Любые орехи 30-40 г в день в натуральном виде (не жареные и не соленые) — это источники полезной альфа линоленовой кислоты и необходимой клетчатки, магния, цинка, йода, железа и кобальта. Не забывать о высокой калорийности всех орехов.
• Из напитков следует отдать предпочтение овощным и фруктовым сокам, травяным чаям, кофе с молоком, но без сахара, зеленому чаю с лимоном и имбирем, отвару шиповника.

Таблица разрешенных продуктов

Что кушать при инсулинорезистентности

Больше овощей. Здесь трудно ошибиться. Как вариант — зеленые листовые овощи, такие как шпинат. В них мало углеводов и калорий, и они богаты питательными веществами, поэтому Вы можете употреблять их сколько угодно.

Лучше всего свежие овощи. Если же предпочитаете замороженные или консервированные овощи, убедитесь, что в них нет жира, соли или сахара (в консервированных продуктах есть очень большая вероятность встретить сахар, а также.разные другие консерванты, которые могут отрицательно влиять на компенсацию).

Ограничивайте количество крахмалосодержащих овощей, таких как картофель, горох, кукуруза. В них больше углеводов, поэтому не переусердствуйте.

Много фруктов. Фрукты богаты витаминами, минералами и клетчаткой. Поменяйте сладости на фрукты. Добавьте ягоды в обычный обезжиренный йогурт, и Вы получите десерт.

Опять же, свежее — лучше. Избегайте консервированных фруктов с добавлением сиропа.

Отдавайте предпочтение цельным фруктам и ягодам, а не сокам. В цельных фруктах содержится гораздо больше клетчатки, которая замедляет скорость подъема уровня сахара.

Продукты с высоким содержанием клетчатки. Употребление более 50 г клетчатки в день помогает сбалансировать уровень сахара в крови. Миндаль, черная фасоль, брокколи, чечевица и овсянка богаты клетчаткой.

Ограниченное количество углеводов. Вы можете употреблять углеводы, но следует сократить их количество и выбирать с умом. Выбирайте углеводы в виде фруктов, овощей, цельного зерна, бобов и нежирных молочных продуктов, а не продуктов, которые уже подверглись технологической обработке, таких как белый хлеб и макароны. Еще лучше цельное зерно, которое не было превращено в муку. Поэтому на завтрак выбирайте овес, а не тост.

«Постный» белок. Вы должны употреблять достаточно белка, но не тогда, когда он с жиром. Ограничьте употребление говядины, баранины и свинины, а вместо этого включите в свой рацион:

• Курицу или индейку без кожи;
• Рыбу, например тунец, сардины и лосось;
• Нежирный сыр и яичные белки;
• Растительные белки, например бобы, чечевицу и ореховые масла.

Хорошие жиры. Замена насыщенных и транс-жиров на хорошие может снизить резистентность к инсулину. Это означает, что следует употреблять меньше мяса, жирных молочных продуктов и масла, а больше оливкового, подсолнечного и кунжутного масел.

Нежирные молочные продукты. Употребляя нежирное молоко и простой обезжиренный йогурт, организм получает кальций, белок и меньше калорий. Кроме того, согласно результатам некоторых исследований молочные продукты с низким содержанием жира снижают резистентность к инсулину. Если же Вы привыкли к жирным молочным продуктам, отказывайтесь от них постепенно. Прежде чем переходить на обезжиренное молоко, попробуйте некоторое время употреблять 1% или 2% молоко.

Полностью или частично ограниченные продукты

• Белый хлеб, сладкая сдоба, сахар, картофельное пюре, жареный картофель (допускается печеный, но очень редко), чипсы, сладкий йогурт, сладкие фрукты, кондитерские изделия, вафли, пончики, сладкие соки, кукурузные хлопья и попкорн, пирожное, напитки с добавлением сахара, перловая крупа, пшено, манная крупа и другие дробленые крупы, конфеты, пиво, вареная морковь и свекла.
• В виду высокого содержания крахмала, все блюда с использованием крахмала, арбуз, тыква, кабачок, лапша рисовая, пиво, изделия с кремом, варенье, джемы, торты, лимонады, сладкие сырки и десерты, мороженое, манная крупа, белый рис.
• Жирное мясо и бульоны, колбасы, соусы на основе сливок, копчености, жирные жареные блюда, консервы.
• Острая пища, острые соусы и маринады, чрезмерное количество приправ, которые возбуждают аппетит.
• Ограничивать потребление соли.

Таблица запрещенных продуктов

Меню диеты при инсулинорезистентности (Режим питания)

Меню при инсулинорезистентности при шестиразовом приеме пищи может быть достаточно разнообразным. Пищу готовят в отварном, тушеном или запеченном виде. Большое значение в питании придается пищевым волокнам. Овощи имеют низкий ГИ и должны превалировать в рационе. Предпочтение отдается сезонным овощам.

Второй необходимый нутриент — белки за счет употребления нежирного мясо, рыбы и творога. Обед может состоять только из супа и хлебца или же включать и второе блюдо (мясо и салат) — это зависит от выраженности аппетита. Второе блюдо можно оставить на полдник. Важно устранить привычку есть на ночь, а для перекусов использовать неполезные продуты (сухарики, пирожки, чипсы, бургеры, бутерброды). Примерное меню питания может выглядеть так:

Отзывы и результаты

Питание разнообразно, легко выполнимо. Мало того, оно не предусматривает голодание и допущение даже легкого чувства голода — всегда можно найти полезный и разрешенный продукт или блюдо для перекуса. В отзывах отмечается, что исключение простых углеводов трудно переносится только в первое время. В последующем больные находят замену им в виде чайной ложечки меда или горсти сухофруктов.

Строгое выполнение всех рекомендаций является необходимым для нормализации сахара и инсулина в крови, кроме того помогает снизить вес. В целом питание рассматривается как здоровое питание, которое должно выполняться постоянно. К нему нельзя относиться как к временной диете, которая приведет в норму углеводный обмен. Важность этого объясняется тем, что данное состояние рассматривается как риск сахарного диабета 2 типа — серьезного заболевания, которое имеет очень много осложнений, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы и почек.

• «… Столкнулась с этим в период планирования беременности. Не было овуляции, цикл сбивался (60-80 дней), ну и вес, соответственно. Врач сказал, что нужен только комплексный подход. Прописали строгую диету, прием Глюкофажа лонг и интенсивные занятия спортом. Я много ходила, крутила обруч и делала зарядку каждый день. Отказалась полностью от сладостей, хлеба, жирного. Перешла на овощи, отварное мясо и рыбу, растительное масло, вечером — кефир. Выдержала все это только с третьей попытки. Вела дневник питания и веса. В результате за полгода хорошо снизила вес, нормализовались анализы, на фоне Глюкофажа и диеты появилась овуляция, и врач сказал, что можно пробовать беременеть, но питание оставить прежним».
• «… При склерокистозе яичников обнаружили еще и ИР. Диета — это сложно. Я просчитывала рацион, и можно было только 1400 ккал. При этом был еще и спорт. Каждый день тратила 2000 ккал. Вела дневник питания. Не ела сладкого и мучного, картошку и макароны исключила, отказалась от фасфуда, полуфабрикатов, алкоголя, колбас, сладких соков и газированной сладкой воды. Жила на овощных супах, овощах, вареном мясе. Вес плавно снижался, правда, назначили еще и метформин. Вот уже год правильно питаюсь, цикл восстановился, и появилась овуляция. Надеемся на лучшее».
• «… Назначено лечение и диета после обследования. На УЗИ поликистоз. Хочу добиться цикла, овуляции и беременности. Врач сказал, что если есть поликистоз яичников, то наличие резистентности к инсулину не вызывает сомнений — это есть всегда. Поэтому параллельно назначили метформин 500 мг 1 раз в день. Первые 2 дня была тошнота и вздутие. Врач сказал, что дозу препарата нужно повышать и обычно это делают на 500 мг раз в неделю. Снижение веса — это трудная задача и означает ежедневные усилия над собой. Трудно не есть сладкого, белого хлеба (я его люблю), сладкой выпечки, картошки, бананов, винограда и сухофруктов. Стала есть меньше каш, перешла на овощи, рыбу и куриную грудку. Ем каждые 3 часа, иногда возникает чувство голода. За 3 недели сбросила 5 кг, а мне нужно 10-12 кг. По себе знаю, что первые килограммы уходят хорошо, а потом вес тормозиться. Уже не первый раз борюсь с повышенным весом. Стала ходить по 3 км в день».

Основные механизмы развития ИР

ИР — это сложный патологический процесс, который характеризуется неадекватной реакцией инсулин-зависимых клеток на действие инсулина [15]. Несмотря на то, что любое нарушение действия инсулина может быть расценено как ИР, в клинической практике под этим термином чаще подразумевается снижение его влияния на метаболизм глюкозы [4]. Вместе с тем у пациентов c ИР и нарушением обмена глюкозы влияние инсулина на другие биологически важные мишени может быть сохранено или снижено в меньшей степени [16]. Стоит отметить, что наличие нарушений действия инсулина на мышечную и жировую ткани, а также скорость, с которой они развиваются при ИР, остаются предметом дискуссий и новых исследований [16, 17].

Молекулярные механизмы возникновения ИР

Одним из механизмов возникновения ИР является нарушение передачи сигнала от инсулина клетке. Оно может возникнуть на разных уровнях, включая мутации и/или пост­трансляционные изменения в инсулиновом рецепторе, адапторных белках IRS или в других эффекторных молекулах. Чаще всего эти изменения вызывают снижение количества и каталитической активности рецепторов инсулина, а также усиление фосфорилирования белка IRS по остаткам серина, увеличение активности тирозиновой фосфатазы, снижение активности PI3K/Akt пути и нарушение экспрессии и активности GLUT-4 [8].

Усиление фосфорилирования белка IRS по остаткам серина является одним из существенных факторов, способствующих развитию ИР. Это приводит к снижению его фосфорилирования по остаткам тирозина и, как следствие, к нарушению связывания с PI3K, препятствуя таким образом проведению сигнала внутрь клетки по PI3K/Akt пути. Перечисленные изменения снижают захват глюкозы мышечными и жировыми клетками и потенцируют дальнейшие изменения на метаболическом уровне [8].

Воспаление и ИР

Связь воспаления и развития ИР известна довольно давно. Существуют неопровержимые клинические и экспериментальные доказательства того, что при ожирении в жировой ткани, мышцах и печени возникает хронический вялотекущий воспалительный процесс, способствующий развитию ИР и системных метаболических нарушений [19]. При ожирении за счет избыточного накопления жиров происходит увеличение размеров адипоцитов, объема жировой ткани, а также нарушения в выработке адипокинов, провоспалительных цитокинов и свободных жирных кислот [20].

В жировой ткани провоспалительные цитокины (резистин, ФНО-α, ИЛ-6, -18, -1β, моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ангиотензин II [21, 22]) секретируются макрофагами, концентрация которых увеличивается при ожирении [23]. Они способствуют развитию местного и системного воспалительного ответа и, в случае влияния ФНО-α, ИЛ-6, -18, -1β и ангиотензина II, напрямую усиливают ИР [21–23]. Отдельно стоит отметить, что под влиянием ФНО-α, ИЛ-6 и -1β происходит избыточное фосфорилирование IRS по остаткам серина, снижение IRS-1 и GLUT-4, а также усиление экспрессии и активации супрессора передачи сигналов цитокина 3 [24, 25] (рис. 2).

Увеличение концентрации насыщенных жирных кислот стимулирует выработку и накопление керамидов, жиров из семейства сфинголипидов, образующихся путем гидролиза сфингомиелина или синтеза из жирных кислот и сфингозина [26]. Керамиды нарушают действие инсулина на клетку-мишень, ингибируя передачу сигнала по PI3K/Akt пути и блокируя активацию анаболического фермента протеинкиназы В (Akt) [27]. Они также нарушают метаболизм жиров в печени, ингибируя окисление и стимулируя захват свободных жирных кислот [28].

В развитии ИР значительную роль играет снижение выработки адипонектина жировыми клетками [4]. Адипонектин увеличивает чувствительность тканей к действию инсулина, усиливает окисление жиров в мышечной ткани [29], а также способствует активации АМФ-зависимой протеинкиназы, которая играет решающую роль в метаболизме [4, 29]. В ряде исследований было показано, что после индукции оксидативного стресса в жировой ткани снижалась экспрессия адипонектина и увеличивалась концентрация ИЛ-6 [29–31].

Дисфункция клеточных органелл

Стресс эндоплазматического ретикулума.

В условиях стресса на фоне повышенной нагрузки функциональные возможности эндоплазматического ретикулума (ЭР) истощаются, происходит нарушение его функции. Так, снижается транспорт белков в комплекс Гольджи, нарушается процесс укладки белка и истощаются запасы кальция. Подобные изменения получили название «стресс эндоплазматического ретикулума» [31, 32]. В ответ на накопление в ЭР неправильно свернутых белков запускается компенсаторный механизм, известный как развернутый белковый ответ [33]. Это ведет к активации трех стресс-зависимых киназ: PERK-киназы, инозитол-зависимой киназы IRE1 и фактора транскрипции ATF6 [34], которые потенцируют развитие ИР [32–34].

Дисфункция митохондрий.

Инсулин обеспечивает нормальное функционирование митохондрий, поддерживая целостность митохондриальной цепи переноса электронов. Свободные радикалы, продуцируемые преимущественно в митохондриях, увеличивают чувствительность клеток к инсулину, однако их избыточное накопление нарушает передачу сигнала, приводя тем самым к ИР. Таким образом, оксидативный стресс играет значительную роль в развитии ИР (рис. 3) [34].

Основные подходы к коррекции ИР

Ожирение, ИР и ассоциированные с ними заболевания значительно способствуют инвалидизации пациентов, увеличивают расходы на здравоохранение, поэтому крайне важно вовремя выявлять и корректировать эти состояния. В основе патогенетического лечения ожирения и, как следствие, ИР лежит, прежде всего, немедикаментозная терапия. Она включает в себя снижение массы тела путем изменения пищевых привычек и повышения уровня физической активности, отказ от вредных привычек [36–39]. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов эффективной тактикой лечения является снижение массы тела на 5–10% за 3–6 мес. терапии и удержание результата в течение 1 года. При этом пациентам с индексом массы тела ≥35 кг/м2 и коморбидными заболеваниями можно рекомендовать уменьшить массу тела на 15–20% и более [40]. Доказано, что снижение массы тела улучшает чувствительность тканей к инсулину и, как следствие, нормализует уровни гликемии и липидов [41]. При невозможности достижения клинически значимого снижения массы тела пациентам рекомендована медикаментозная терапия.

Препараты, оказывающие влияние на чувствительность к инсулину, традиционно разделены на 2 группы: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы [41].

На сегодняшний день метформин является единственным представителем группы бигуанидов и самым часто назначаемым препаратом в терапии СД 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена [42]. Метформин улучшает чувствительность тканей к инсулину, усиливая инсулинстимулированное фосфорилирование остатков тирозина инсулиновых рецепторов и увеличивая их количество на мембранах клеток. Он также повышает активность PI3К и уменьшает экспрессию ферментов глюконеогенеза и симпатическую активность. Метформин устраняет ИР преимущественно в печени, снижая гликогенолиз и глюконеогенез, оказывая умеренное действие на мышечную и жировую ткани [42]. Одними из самых частых побочных эффектов метформина являются желудочно-кишечные расстройства, что часто становится причиной его отмены.

Препараты класса тиазолидиндионов являются агонистами ядерных γ-рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR—

γ). Активация PPAR-γ рецепторов влияет на транскрипцию ряда генов, которые участвуют в передаче сигнала от инсулина клеткам и регулируют уровень глюкозы в крови и метаболизм жиров. Тиазолидиндионы усиливают PI3К/Akt путь передачи сигнала инсулина, одновременно ингибируя путь МАРК/RAS. Таким образом, они повышают чувствительность мышечной, жировой и печеночной тканей к действию инсулина, уменьшают содержание свободных жирных кислот в крови [8]. Вместе с тем применение в разных странах мира одного из представителей тиазолидиндионов — росиглитазона ограничено по причине высокой частоты развития на фоне его приема сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений [43].

Кроме бигуанидов и тиазолидиндионов в настоящее время в комплексной терапии СД применяется гипогликемический препарат Субетта, который не вызывает гипогликемию, оказывает ангиопротективное действие, улучшает микроциркуляцию [44]. В состав препарата входят афинно очищенные технологически обработанные антитела (высокие разведения) к C-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе. Исследования на клеточных культурах (in vitro)

продемонстрировали увеличение чувствительности миоцитов человека к инсулину на 43%, что приводило к активации инсулин-зависимого пути утилизации глюкозы [45]. Кроме того, Субетта продемонстрировала возможность положительно влиять на синтез адипонектина, обеспечивающего метаболическую гибкость организма [46].

Клиническая эффективность Субетты была продемонстрирована в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Так, было показано, что включение препарата в состав сахароснижающей терапии приводит к существенному улучшению гликемического контроля со снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,7% [47]. Происходит это, вероятно, за счет снижения ИР, позитивный эффект наблюдается при тех же самых дозах сахароснижающих препаратов, включая базальный инсулин и пероральные сахароснижающие средства (метформин и/или препарат сульфонилмочевины).

Другое исследование в условиях реальной клинической практики показало снижение уровня HbA1c через 12 нед. после включения Субетты в схему лечения в среднем на 0,64% (с 8,32% до 7,68%, p<0,05), вне зависимости от наличия или отсутствия макрососудистых осложнений у пациентов [48].

В открытом исследовании сравнения разных схем терапии показано, что в группе получавших комбинацию метформин + Субетта индекс ИР снижался существеннее (на 18,8%), чем в группе получавших только метформин (на 12,8%) [49].

Следует отметить, что недавно завершилось клиническое исследование использования Субетты у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Накопление клинического опыта и данных дальнейших исследований поможет определить более точное место нового класса препаратов в алгоритмах лечения нарушений углеводного обмена.