Индекс Омега-3: современный взгляд и место в клинической практике

Открыть в PDF

А.Ю.Жуков

1,
Л.О.Ворслов
2,
О.В.Давидян
3 1Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация; 2Российский университет дружбы народов, Москва, Российская Федерация 3ООО «ОДАС Фарма», Москва, Российская Федерация

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

— эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозогексаеновая (ДГК) — привлекают внимание исследователей со второй половины прошлого века. В настоящее время доказаны их благоприятные кардиоваскулярные эффекты, а также изучается возможность их применения при целом перечне других нозологий. Их применение входит в рекомендации ведущих кардиологических обществ по лечению и профилактике различных состояний. Омега-3 индекс — суммарный процент ЭПК и ДГК от общего количества жирных кислот в мембранах эритроцитов — объективный параметр, отражающий долгосрочный статус потребления ЭПК и ДГК. Многие авторы рекомендуют его использование для стратификации риска фатальной ишемической болезни сердца и общего сердечнососудистого риска. В то же время выявлена взаимосвязь с уровнем омега-3 индекса при ряде других заболеваний, таких как инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени, ментальные и психические нарушения и т.д. Омега-3 индекс — доступный, достаточно точный, легко воспроизводимый показатель, определение которого должно быть включено в рутинную клиническую практику. Уровень омега-3 индекса более 8% ассоциирован с минимальным сердечно-сосудистым риском и является целевым для большинства больных.

Ключевые слова: биомаркер, инсулинорезистентность, омега-3 ПНЖК, омега-3 индекс, сердечно-сосудистая профилактика, сердечно-сосудистый риск

Для цитирования: Жуков А.Ю., Ворслов Л.О., Давидян О.В. Омега-3 индекс: современный взгляд и место в клинической практике. Вопросы диетологии. 2017; 7(2): 69-74. DOI: 10.20953/2224-5448-2017-2-69-74

В течение последних 40 лет омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) являются предметом пристального внимания исследователей [1]. Способствовало этому то, что в конце 1970-х гг. датские ученые изучали показатели ишемической болезни сердца (ИБС) в местных популяциях Гренландии и обнаружили значительно более низкую смертность от острого инфаркта миокарда у инуитов по сравнению с датчанами в тех же возрастных и половых группах. Эти исследователи пришли к выводу, что высокий уровень омега-3 ПНЖК в рационе инуитов, богатом морской рыбой, возможно, объясняет это открытие [2]. В дальнейшем кардиоваскулярные эффекты омега-3 ПНЖК изучались в нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [3].

В настоящее время Европейское кардиологическое общество (European Society of Cardiology) (ESC) включает применение омега-3 ПНЖК в актуальные рекомендации по лечению дислипидемий и сердечной недостаточности [4, 5]. Научный совет Американской ассоциации сердца (American Heart Association) (AHA) рекомендует применение омега-3 ПНЖК для вторичной профилактики ИБС и внезапной сердечной смерти (ВСС) у больных с ИБС и для вторичной профилактики у больных с сердечной недостаточностью [3]. В то же время продолжают активно изучаться экстракардиальные эффекты омега-3 ПНЖК, их влияние на канцерогенез, воспалительные заболевания кишечника, системные заболевания соединительной ткани, ментальные и когнитивные функции, инсулинорезистентность и метаболический синдром, воспаление и т.д. [6-13].

Омега-3 индекс

Результаты первых исследований, посвященных кардиоваскулярным эффектам омега-3 ПНЖК, были противоречивыми [14]. Ранние результаты с жирной рыбой, богатой эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозогексаеновой (ДГК) жирными кислотами, а также некоторые исследования с рыбьим жиром или концентратом рыбьего жира действительно продемонстрировали уменьшение числа внезапных сердечных смертей, инфарктов миокарда или комбинации неблагоприятных сердечных событий, однако более поздние исследования это не подтвердили, что было декларировано недавними мета-анализами [15-32]. Полученные результаты резко контрастируют с эпидемиологическими исследованиями, основанными на определении уровней ЭПК и ДГК в крови, демонстрирующие, например, 10-кратное снижение частоты ВСС, ассоциированное с высоким уровнем жирных кислот по сравнению с низкими уровнями [33, 34]. Ряд авторов объяснял эти противоречия недостаточной дозировкой в дизайне исследований, особенностями фармакокинетики различных препаратов [14]. Это способствовало разработке такого показателя, как омега-3 индекс.

Омега-3 индекс представляет собой суммарный процент ЭПК и ДГК от общего количества жирных кислот в мембранах эритроцитов [35]. Другими биомаркерами, коррелирующими с омега-3 индексом, являются концентрация длинноцепочечных омега-3 ПНЖК в цельной крови, ЭПК и ДГК в плазменных фосфолипидах и ЭПК в эфирах холестерина в сыворотке [36-38].

Определение индекса омега-3 регламентировано высоко стандартизованной аналитической лабораторной методологией, которая была разработана в трех лабораториях мира (США, Германия, Корея) и успешно прошла межцентровое сравнение [35, 39]. Низкая вариабельность этого показателя связана с тем, что период полувыведения эритроцитарных ЭПК и ДГК в 4-6 раз выше, чем у сывороточных ЭПК и ДГК [40]. Кроме того, содержание жирных кислот в мембране эритроцита в меньшей степени зависит от постоянных изменений липидного спектра, чем та же концентрация жирных кислот в плазме, что способствует тому, что индекс омега-3 не изменяется прандиально [40]. В отличие от других оценок уровней ЭПК и ДГК омега-3 индекс коррелирует с их уровнями в сердечной ткани [41-43]. Поэтому омега-3 индекс можно считать наиболее объективным долгосрочным параметром, отражающим статус ЭПК и ДГК, в то время как кратковременное потребление лучше отражается в измерениях плазменных жирных кислот [44]. Также преимуществом является то, что образцы крови для исследования стабильны в течение семи дней при комнатной температуре при заборе в пробирку с ЭДТА [40].

Омега-3 индекс и сердечно-сосудистый риск

Широкое изучение кардиоваскулярных эффектов омега-3 ПНЖК привело к ряду исследований, оценивающих омега-3 индекс. В 2004 г. на основании трех крупнейших проведенных на тот момент исследований Harris W.S. и von Schacky C. предложили использование омега-3 индекса для стратификации риска смерти от ИБС [35]. По их данным, средний показатель омега-3 индекса в исследуемых когортах составлял 6,1%. По результатам линейного анализа увеличение на 2,1% (т.е. до 8,2%) было связано с 15% снижением риска по сравнению со средним уровнем, и наоборот, снижение на 2,1% ниже среднего (т.е. до 4%) было связано с 15% увеличением риска. Тогда было предложено стратифицировать риск при уровне менее 4% как наиболее высокий, а более 8% — как наиболее низкий. Таким образом, относительный риск фатальной ИБС был ниже примерно на 30% при омега-3 индексе около 8% по сравнению с 4% [35] (рисунок 1).

Рисунок 1. Диагностическое значение омега-3 индекса [35]

В дальнейшем изучение этой проблемы продолжилось. В наиболее крупных исследованиях — «Heart and Soul» [45] и «Triumph» [46] — использование омега-3 индекса оценивалось в дополнение к традиционным шкалам — Framingham и GRACE — для прогнозирования фатальных сердечно-сосудистых событий. По результатам был сделан вывод, что омега-3 индекс прогнозирует риск, не зависящий от общепринятых факторов, и дает дополнительную информацию к классическим системам расчета. Кроме того, омега-3 индекс позволил переклассифицировать людей из среднего сердечно-сосудистого риска в соответствующие группы высокого и низкого риска [14].

В недавнем обзоре, десяти крупнейших исследований, посвященных омега-3 индексу и сердечно-сосудистому риску, опубликованном в журнале Atherosclerosis, были подтверждены первоначально предложенные точки — 4% и 8% — для обозначения высокого и низкого рисков фатальной ИБС [47].

Кроме того, в двухлетнем рандомизированном двойном слепом ангиографическом интервенционном исследовании более высокий уровень эритроцитарных ЭПК и ДГК ассоциировался с уменьшением прогрессии и увеличением регрессии коронарных поражений [48].

Помимо этого, увеличение омега-3 индекса за счет увеличения потребления ЭПК и ДГК в рандомизированных контролируемых исследованиях улучшило ряд суррогатных параметров для сердечно-сосудистого риска: снижение частоты сердечных сокращений, артериального давления, реактивности тромбоцитов, снижение уровня триглицеридов, улучшение профиля липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижение провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а),интерлейкина-1(3, интерлейкина-6, 8, 10 и моноцитарного хемоат- трактанта-белока-1), увеличение противовоспалительных агентов и вариабельности сердечного ритма [14].

Положительные результаты исследований по использованию омега-3 ПНЖК для профилактики ВСС способствовали включению их применения в совместные рекомендации ES^ AHA [49]. Однако исследований по стратификации риска ВСС с помощью омега-3 индекса не проводилось [50].

Таким образом, более высокий уровень омега-3 индекса ассоциируется с улучшением суррогатных и промежуточных параметров сердечно-сосудистых событий [14].

Влияние Омега-3 при диабете

В Великобритании были проведены исследования, которые показали, что повышенные объемы Омега-3 в рационе улучшают микрофлору кишечника. Особенно это касается бактерий, понижающих риск ожирения и диабета типа II.

В лабораториях Гарварда было выяснено, что полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) животного происхождения увеличивает концентрацию адипонектина – гормона, повышающего чувствительность к инсулину. Это позволяет говорить, что Омега-3 является хорошим профилактическим средством и помогает контролировать диабет второго типа.

Передозировка рыбьего жира при диабете приведет к скачкам к увеличению гликемии, в некоторых случаях наблюдается аллергическая реакция. Прием рыбьего жира должен быть согласован с врачом.

До исследования были известны следующие эффекты воздействия рыбьего жира при диабете:

• Замедление атеросклероза благодаря выведению «плохого» холестерина.
• Нормализация жирового обмена – активируются рецепторы макрофагов и адипоцитов.
• Уменьшение инсулинорезистентности, так как восстанавливаются особые рецепторы GPR-120.

Омега-3 индекс и инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе ожирения, гипертонической болезни, дислипидемии и сахарного диабета 2 типа. Эти состояния являются компонентами метаболического синдрома и являются основными факторами риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, хронической почечной недостаточности и ретинопатии [51]. Применение омега-3 ПНЖК продемонстрировало снижение риска развития компонентов метаболического синдрома [52].

В 2014 г. было проведено наблюдательное исследование, выявившее взаимосвязь между уровнем омега-3 индекса и выраженностью инсулинорезистентности, а также другими метаболическими показателями у мужчин средних лет с избыточным весом. Оценку чувствительности к инсулину проводили по методу Matsuda в ходе орального глюкозотолерантного теста. Результаты продемонстрировали, что значения омега-3 индекса коррелировали с чувствительностью к инсулину, которая в группе высокого омега-3 индекса была на 43% выше, чем в группе низкого. Аналогичным образом коррелировала концентрация инсулина плазмы натощак (на 25% ниже). Также в группе высокого омега-3 индекса определялись более благоприятные профили суточного артериального давления, более низкие концентрации С-реактивного белка и свободных жирных кислот [51].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), патогенетической основой которой является инсулинорезистентность, является предиктором метаболического синдрома и кардиоваскулярных событий. Снижение омега-3 индекса коррелирует с выраженностью НАЖБП и является дополнительным маркером ее развития [53].

Дозировка и противопоказания Омега-3 при сахарном диабете

Рыбий жир выпускается в желатиновых капсулах и в жидком виде в бутылках. Дозировку препарата при 2 типе заболевания назначает лечащий врач. Он учитывает патологии пациента и его индивидуальные особенности.

При диабете 1 типа ПНЖК являются профилактикой ретинопатии и поражения сосудов. Их влияние на жировой обмен таких пациентов незначителен.

Противопоказания к применению Омега-3 при сахарном диабете:

1. Непереносимость компонентов.
2. Обостренная фаза холецистита и панкреатита.
3. Курс антикоагулянтов.
4. Большая вероятность появления кровотечения после травм или хирургического вмешательства.
5. Гематологические заболевания.

Омега-3 является натуральным сродством при сахарном диабете. Однако следует быть внимательным и проконсультироваться у лечащего врача.

Омега-3 индекс и центральная нервная система

Помимо эффектов омега-3 ПНЖК на сердечно-сосудистую систему также привлекают внимание их эффекты на психическое здоровье, когнитивные функции здоровых лиц и их снижение у пожилых. ЭПК и ДГК участвуют во многих физиологических механизмах функционирования ЦНС, таких, как пластичность мембраны нейронов, нейротрансмиссия, трансдукция сигналов, кровообращение мозга и целостность гематоэнцефалического барьера [54]. При исследовании, включающем типично развивающихся датских подростков, выявлена четкая корреляция между уровнем омега-3 индекса и результатами двух (LDS^ D2) из девяти опросников и тестов на когнитивные функции. Это свидетельствует о более высокой скорости обработки информации и меньшей импульсивности у лиц с более высоким омега-3 индексом [54]. Также было проведено исследование среди больных с серьезными ментальными заболеваниями — депрессией и шизофренией — в Австралии. В этой группе средний уровень омега-3 индекса составил 3,95% при примерном популяционном уровне 5% для данного региона [55]. Таким образом, это отражает неблагоприятный профиль омега-3 ПНЖК у людей с психическими заболеваниями, что также способствует повышению сердечно-сосудистого риска в данной группе [55].

Перспективы клинической методологии омега-3 индекса

Омега-3 индекс — показатель, отвечающий большинству критериев кардиологических обществ по стратификации сердечно-сосудистого риска. Подтверждение имеющихся данных крупными исследованиями позволит ему войти в клинические рекомендации как новый маркер риска кардиоваскулярных событий [14]. Крайне широкая распространенность и лидирующая позиция в структуре смертности привели к наиболее полному изучению роли омега-3 индекса в качестве оценки сердечно-сосудистого риска. Однако появление дополнительных данных по возможности применения ЭПК и ДГК при многих других состояниях способствует проведению дополнительных исследований, таких как корреляция с содержанием ЭПК и ДГК в кишечном эпителии и т.д. [56]. Подобные исследования в дальнейшем приведут к созданию дополнительных целей терапии у конкретных групп пациентов и возможностей оценки ее эффективности.

Что влияет на омега-3 индекс?

В настоящее время до сих пор доподлинно не установлена дозировка ЭПК и ДГК для поддержания определенного уровня омега-3 индекса, что связано с различными факторами, например, различной фармакокинетикой лекарственных препаратов [14, 47]. В 2015 г. нами было проведено исследование, целью которого являлось определение должной дозировки ЭПК и ДГК для достижения целевого уровня омега-3 индекса (>8%) в Московском регионе. По результатам был сделан вывод, что суммарной дозировки ЭПК и ДГК 3500 мг в сутки на протяжении 2 мес было достаточно для достижения цели, в то время как дозировка 2000 мг в сутки была недостаточна [57]. На уровень омега-3 индекса, помимо употребления ЭПК и ДГК, также влияют возраст (+0,50% за десятилетие), сахарный диабет (-1,13%, если он есть), индекс массы тела (-0,30% на три единицы повышения), пол, физическая активность и ряд других факторов, таких как социальный статус или употребление алкоголя [14].

Омега-3 при сахарном диабете 1 типа у детей

В Университете Колорадо ученые выяснили, что ПНЖК защищают детей с наследственной предрасположенностью от сахарного диабета 1 типа. Богатые ими продукты снижают риск развития заболевания в юношеском возрасте в 2 раза.

Было обследовано 1779 детей из зоны повышенного риска развития сахарного диабета 1 типа: их родственники страдали от заболеваний или обследуемые были носителями несущего гена предрасположенности. На протяжении 12 лет родители предоставляли данные о рационе детей. Ежегодно испытуемые проходили полное медицинское обследование на выявление антител к бета-клеткам, вырабатывающих инсулин. В этот период болезнь проявилась у 58 наблюдаемых. Среди детей, регулярно употреблявших Омега-3, зафиксировано на 55% меньше случаев заболевания.

У наблюдаемых с повышенной концентрацией полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) заболевание развивался на 37% реже. Руководитель Джил Норрис не смог точно объяснить механизм действия ПНЖК. Он только сделал предположение о воздействии их на ферменты, развивающих воспалительные процессы, что является катализатором развития диабета 1 типа.