Введение
Бигуанид метформин впервые был описан в 1920-х гг. Emil Werner и James Bell как гуанидинсодержащее соединение, обладающее противодиабетической активностью, и был внедрен в клиническую практику в Европе в 1950-х гг. Однако для лечения диабета препарат был одобрен в США лишь в 1995 г. [1].
За последние десятилетия проведено множество исследований, демонстрирующих воздействие метформина не только на углеводный обмен, но и на различные органы и системы, формируется доказательная база его профилактического влияния на развитие многих заболеваний.
Сиофор (Германия)
Немецкий Сиофор от компании Берлин-Хеми является полным аналогом обычного Глюкофажа с такой же градацией доз таблеток:
- 500 мг
- 850 мг
- 1000 мг
Разница только в составе вспомогательных формообразующих компонентов, которая не имеет серьезного значения. Как правило, доступен только в упаковках на 60 штук. За одинаковое количество в эквивалентной дозе цена Сиофора на 25-30% выше французского аналога (см. таблицу ниже).
500 мг (60 шт)
Влияние метформина на нервную систему
В исследованиях на мышах продемонстрировано, что метформин увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений при болезни Хантингтона [2, 3]. Также было высказано предположение, что данный бигуанид улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы болезни Альцгеймера [4]. Благоприятное воздействие препарата на нервную систему может быть связано с общепризнанными эффектами метформина, снижающими уровень инсулина, поскольку известно, что гипер-инсулинемия ускоряет начало и прогрессирование нейродегенеративных процессов [5].
N. Nath et al. (2009) описано, что при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите метформин оказывает противовоспалительное действие на центральную нервную систему (ЦНС), влияет на макрофаги и Т-лимфоциты. Также препарат оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя экспрессию провоспалительных медиаторов (интерферон γ, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) интерлейкины (ИЛ) 1β, -6, -17, iNOS (inducible nitric oxide synthase —
индуцибельная синтетаза оксида азота), MMP9 (Matrix metalloproteinase — матриксная металлопротеиназа 9) и RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted — хемокин, выделяемый T-клетками при активации) и инфильтрацию сосудистой стенки иммунными клетками, которая блокируется путем снижения экспрессии молекул клеточной адгезии (Cellular Adhesion Molecules, CAMs) (ICAM, VCAM и E-селектин) в клетках сосудов. Авторы заключают, что наблюдаемое ингибирование провоспалительных цитокинов в ЦНС позволяет предположить, что клетки, ответственные за выработку этих цитокинов, могут быть прямой мишенью для метформина [6].
Действие метформина опосредуется через аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (АМФК), которая является основным регулятором энергетического гомео- стаза в клетках, а также терапевтической мишенью при метаболических нарушениях [7]. Активация АМФК в свою очередь влияет на сохранение и образование АТФ [8]. Метформин индуцирует активацию АМФК в мозге и макрофагах мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом и ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и их медиаторов.
Метформин уменьшает проникновение мононуклеарных клеток в ЦНС, поскольку IСАМ непосредственно участвует в миграции активированных макрофагов через гематоэнцефалический барьер. Эти наблюдения согласуются с данными, опубликованными в двух разных клинических исследованиях, в которых применение метформина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом (СД) 2 типа снижало уровни растворимых ICAM, VCAM и E-селектина [9, 10].
В ряде экспериментов in vitro
и
in vivo
показано, что метформин способен непосредственно усиливать нейрогенез в нервных стволовых клетках и может положительно влиять на некоторые расстройства нервной системы. J. Wang et al. (2012) [11] ранее показали, что белок CREB, связывающий транскрипционный коактиватор, также известный как CREBBP или CBP, максимально стимулирует развитие эмбриональных клеток — предшественников нервных клеток. Также авторы продемонстрировали, что воздействие CBP на нейрогенез требует активации CBP атипичной протеинкиназой C (aПKC). Поскольку способность метформина подавлять глюконеогенез в печени реализуется посредством фосфорилирования CBP в серине через aПKC, исследователи предположили, что лечение метформином может активировать ось АФМК → aПKC/CBP в нервных стволовых клетках, создавая тем самым новые нейроны [11].
R. Prakash et al. (2013) продемонстрировали, что применение метформина у крыс с СД 2 типа способствовало восстановлению сосудов после инсульта и уменьшению когнитивного дефицита [12]. М. Abdelsaid et al. (2015) показали, что лечение метформином снижает окислительный стресс у пациентов с СД 2 типа, перенесших инсульт. Предполагается, что препарат обладает прямыми антиоксидантными эффектами, которые сопровождаются повышением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом [13].
Метформин и воспаление
Системное воспаление, окислительный и дикарбонильный стресс играют важную роль в патогенезе СД 2 типа. В исследовании Н. MalinskaЂ et al. (2016) [14] обнаружено, что лечение метформином снижало циркулирующие уровни маркеров воспалительного ответа ИЛ-6, ФНО-α и моноцитарный хемотаксический фактор-1, в то время как уровни С-реактивного белка (СРБ) не изменялись. Метформин значительно снижал окислительный стресс (уровни конъюгированных диенов и реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты) и дикарбонильный стресс (уровни метилглиоксаля) в левом желудочке, но не в почках. Кроме того, лечение метформином уменьшает липолиз жировой ткани, связанный с СРБ. Авторы делают вывод, что при высоком уровне СРБ метформин защищает сосуды от воспаления и окислительного и дикарбонильного стресса в сердце, но не в почках. Соответственно, эти кардиопротективные эффекты метформина могут быть особенно значимы у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем СРБ.
На основании современных стандартов медицинской помощи метформин используется для лечения пациентов с СД 2 типа и некоторыми другими состояниями, такими как синдром поликистозных яичников. Однако представляется возможным, что метформин можно использовать как профилактическое средство для более широкого круга пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистая система и метформин
Одним из эффектов метформина является снижение накопления липидов в миокарде. Известно, что липотоксичность служит признаком «диабетического сердца» [15]. Внутриклеточное накопление липидов вызывает начальную гипертрофию сердца с последующей дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и так называемой преждевременной липид-индуцированной программированной гибелью клеток. В экспериментальном исследовании Н.С. Chiu et al. (2001) у крыс с инсулинорезистентностью обнаружены типичные признаки кардиомиопатии, осложненной увеличением содержания липидов в миокарде и апоптозом. Вполне вероятно, что метформин, уменьшая циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) и снижая инсулинорезистентость, замедляет потери АТФ миоцитов в условиях высоких концентраций СЖК в плазме [16].
Известно, что метформин усиливает базальное и стимулированное инсулином поглощение глюкозы в кардиомиоцитах, что способствует окислению СЖК, снижая тем самым липотоксичность [17].
Вероятным механизмом, с помощью которого метформин влияет на ремоделирование ЛЖ, является стимуляция продукции оксида азота (NO), которая играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и функции сердца [18]. А. Cittadini et al. (2012) обнаружили значительное увеличение содержания эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в миокарде за счет стимуляции транскрипции гена eNOS у пациентов, принимающих метформин [19]. Хорошо известно, что АМФК повышает активность eNOS и биодоступность NO [20, 21]. NO обладает кардиопротективными свойствами, которые включают снижение апоптоза, окисления и воспаления, а также улучшение митохондриальной функции [18]. На основании этих исследований выдвинута гипотеза о том, что стимуляция АМФК eNOS может являться связующим звеном между метаболической адаптацией и сердечно-сосудистой функцией в стрессовых условиях, таких как хроническая сердечная недостаточность, за счет увеличения поглощения глюкозы и стимулирования транслокации глюкозного транспортера типа 4 (Glucose transporter type 4, GLUT-4) [22].
В работе М. Yin et al. (2011) показано, что длительное парентеральное введение метформина связано с улучшением сердечной функции и ремоделирования сердца у крыс после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Основные выводы заключаются в том, что длительное лечение метформином (в течение 12 нед.) после ИМ значительно уменьшает выраженность ремоделирования сердца, о чем свидетельствуют уменьшение площади некроза и гипертрофии ЛЖ, снижение содержания предсердного натрийуретического пептида, улучшение метаболизма глюкозы в клетках [23]. До недавнего времени метформин был противопоказан при сердечной недостаточности (СН), в основном из-за опасений развития лактатацидоза. Тем не менее эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что метформин безопасен и является препаратом первой линии выбора у пациентов с СД 2 типа, страдающих СН. В исследовании «случай — контроль» у пациентов с СД 2 типа и СН метформин ассоциировался со снижением общей смертности от всех причин [24]. Исследование A. Abualsuod et al. (2015) подтверждает концепцию того, что использование метформина у пациентов с СД связано с более низкой 30-дневной смертностью от всех причин и тенденцией к снижению 12-месячной смертности от всех причин после ИМ, без заметного улучшения фракции выброса ЛЖ [25].
F. Forouzandeh et al. (2014) высказали мнение, что метформин проявляет свои кардиопротективные свойства, скорее всего, плейотропным путем. Этот плейотропный механизм, обусловленный влиянием на функцию митохондрий, может объяснять такой эффект метформина, как уменьшение выраженности атеросклероза независимо от метаболизма холестерина [26].
Применение метформина было связано со снижением риска возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, это обусловлено ослаблением миолиза, вызванного тахикардией предсердных клеток, и окислительного стресса [27].
Метформин также может уменьшать легочную гипертензию. А. Dean et al. (2016) в своей работе сообщают, что препарат способствовал снижению систолического давления в правом желудочке, уменьшал гипертрофию правого желудочка и выраженность ремоделирования легочных сосудов. Кроме того, метформин усиливал экспрессию АМФК, снижал уровень эстрогена в легких и уровень ароматазы — фермента, метаболизирующего эстроген [28].
Активация АМФК приводит к развитию гипертрофии миокарда, хотя лежащие в ее основе молекулярные механизмы остаются неясными. Результаты исследования J.S. HernaЂndez et al. (2014) показали, что метформин снижает количество рецепторов к ангиотензину II в кардио-миоцитах, что предотвращает развитие гипертрофии. Авторы объясняют это воздействием метформина на АМФК, которая снижает количество рецепторов к АТ II посредством подавления генов, кодирующих эти рецепторы. Кроме того, авторы обнаружили, что метформин влияет на митохондриальную дисфункцию, однако механизмы его влияния пока неизвестны [29].
Инфильтрация моноцитов в интиму сосудистой стенки с их последующей дифференцировкой в макрофаги усиливает атеросклероз, инициируя воспаление в стенке сосуда. S.B. Vasamsetti et al. (2015) исследовали молекулярные механизмы, ответственные за дифференцировку моноцитов в макрофаги, и влияние метформина на регрессию опосредованного АТ II образования атероматозных бляшек у мышей. Метформин вызывал ингибирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и уменьшение инфильтрации моноцитов в интиму сосудистой стенки за счет увеличения активации АМФК, что приводило к снижению АТ II-индуцированного образования атероматозных бляшек и аневризмы аорты [30].
Х. Cao et al. (2013) исследовали влияние метформина на кальцификацию сосудов. Отмечено, что в клетках гладких мышц аорты крыс бигуанид значительно уменьшал индуцированное β-глицерофосфатом осаждение кальция и активность щелочной фосфатазы, что соответствовало уменьшению экспрессии некоторых специфических генов в остеобластоподобных клетках и положительному влиянию на экспрессию α-актина, специфического белка клеток гладких мышц, через влияние на АМФК и eNOS [31].
Возможно ли применение метформина у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета?
О статье
2453
0
Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 936
Рубрика: Общие статьи
Автор: Мамедов М.Н. 1 1 ФГБУ «НМИЦПМ» Минздрава России, Москва
Для цитирования:
Мамедов М.Н. Возможно ли применение метформина у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета? РМЖ. 2006;13:936.
Введение Метаболический синдром является одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено тремя обстоятельствами. Во–первых, это его распространенность в популяции взрослого населения. Мета–анализ эпидемиологических исследований показывает, что в индустриально развитых странах 15–25% лиц в возрасте 40–70 лет имеют все основные компоненты метаболического синдрома. По прогнозам, в 2025 году ожидается увеличение числа больных с метаболическим синдромом на 50% [1]. Во–вторых, риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом и сахарным диабетом, в 2–3 раза выше по сравнению как с отдельно взятыми факторами риска, так и их сочетанием [2]. И в–третьих, значение метаболического синдрома в практической медицине является существенным [3]. Показано, что метаболический синдром имеет причинно–следственную связь и ассоциацию с другими часто встречаемыми заболеваниями (гипертоническая болезнь, ожирение, жировая дистрофия печени, синдром поликистозного яичника, эректильная дисфункция, подагра и др).
Метаболический синдром является одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено тремя обстоятельствами. Во–первых, это его распространенность в популяции взрослого населения. Мета–анализ эпидемиологических исследований показывает, что в индустриально развитых странах 15–25% лиц в возрасте 40–70 лет имеют все основные компоненты метаболического синдрома. По прогнозам, в 2025 году ожидается увеличение числа больных с метаболическим синдромом на 50% [1]. Во–вторых, риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом и сахарным диабетом, в 2–3 раза выше по сравнению как с отдельно взятыми факторами риска, так и их сочетанием [2]. И в–третьих, значение метаболического синдрома в практической медицине является существенным [3]. Показано, что метаболический синдром имеет причинно–следственную связь и ассоциацию с другими часто встречаемыми заболеваниями (гипертоническая болезнь, ожирение, жировая дистрофия печени, синдром поликистозного яичника, эректильная дисфункция, подагра и др). Вопросы диагностики метаболического синдрома являются предметом широкой дискуссии. На сегодняшний день существует не менее трех определений метаболического синдрома, которые, на первый взгляд, не имеют радикальных различий по набору компонентов. Однако в одном определении на первое место ставится наличие инсулинорезистентности и/или гипергликемии (ВОЗ, 1998 год), а в других – абдоминальное ожирение (Международная федерация диабета, 2005 год). Наиболее широко применяются критерии, предложенные Образовательной программой США по холестерину (2001 год), согласно которым достаточно наличия трех и более из пяти (абдоминальное ожирение, гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальная гипертония) [2,4–5]. В 2004 году Всероссийское научное общество кардиологов также рекомендовало эти критерии для применения в клинической практике. Схемы эффективной медикаментозной коррекции метаболического синдрома также не разработаны. С одной стороны, препараты, применяемые для коррекции метаболического синдрома, должны снизить выраженность его компонентов, с другой стороны, предотвратить риск развития сердечно–сосудистых заболеваний и сахарного диабета. На сегодняшний день эксперты полагают, что для коррекции многокомпонентного метаболического синдрома необходимо применение принципа «полипилл». В многоцентровых исследованиях (ASCOT, HPS, ALLHAT) было показано, что у лиц с высоким риском сочетанное применение гипотензивных и гиполипидемических препаратов приводит к достоверному снижению сердечно–сосудистых осложнений [6]. Однако сочетанное применение этих групп препаратов не решает задачу снижения риска сахарного диабета. Американский ученый Haffner S. провел мета–анализ трех проспективных исследований (IRAS, MCDS, SAHS), согласно которому у лиц с метаболическим синдромом конверсия нарушения толерантности к глюкозе в сахарный диабет довольно высокая и за 5 лет в среднем составляет 40% [7]. В реальной практике, изменение образа жизни воспринимается, как трудновыполнимая задача, и только у 30% лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) может считаться успешным методом лечения. Эти обстоятельства требуют применения медикаментозной терапии у большинства больных с НТГ. С учетом того, что при НТГ уровень сахара натощак может быть в пределах нормы (близко к верхней границе нормы) и только постпрандиальная концентрация сахара в крови остается высокой, проведение агрессивной сахароснижающей терапии с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулинотерапии при данном состоянии не уместно. Это угрожает развитием гипогликемического состояния [8]. Сегодня для медикаментозной коррекции НТГ потенциально могут применяться три группы антигипергликемических препаратов: метформин, акарбоза и тиазолидиндионы. Акарбоза, локально блокируя активность кишечного фермента – a–глюкозидазы, уменьшает абсорбцию глюкозы на самой ранней стадии пищеварения, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии. Тиазолидиндионы являются «инсулин–сенситайзерами», то есть улучшают чувствительность к инсулину. Первый представитель этой группы – троглитазон показал хорошие результаты по предупреждению сахарного диабета, однако из–за развития серьезных побочных эффектов пришлось отказаться от его дальнейшего использования [9]. Исследования с применением нового поколения тиазолидиндионов (росиглитазона и пиоглитазона) будут завершены в 2007–2008 годах. Бигуаниды (метформин) имеют четыре механизма действия (улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и снижение гиперинсулинемии, подавление глюконеогенеза – уменьшение повышенной продукции глюкозы печенью, периферический анорексигенный эффект и уменьшение всасывания углеводов в кишечнике), что в конечном итоге приводит не только к снижению инсулинорезистентности, но и к позитивным метаболическим эффектам [10]. Начиная с 90–х годов ХХ века, метформин широко применяется в эндокринологической практике для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и синдрома поликистозного яичника. В исследовании UKPDS 34 (The UK Prospective Diabetes Study 34) было продемонстрировано, что на протяжении 10 лет метформин способствовал снижению смертности, обусловленной сахарным диабетом, инфарктом миокарда и инсультом. В последующем эффективность метформина была показана и у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и ожирением [11]. В частности, систематический прием метформина в течение 2,8 лет привел к предотвращению риска развития сахарного диабета на 31% [12]. Таким образом, метформин может рассматриваться как препарат выбора для коррекции промежуточного этапа нарушения углеводного обмена. Однако опыт применения препарата у лиц с метаболическим синдромом в кардиологической практике практически отсутствует. Целью настоящего исследования является изучение клинической эффективности и безопасности метформина в сравнении с обычной терапией у лиц с метаболическим синдромом без сахарного диабета. Материалы и методы В открытое и параллельное исследование продолжительностью 12 недель были включены 40 пациентов (19 мужчин и 21 женщина) в возрасте 30–65 лет (средний возраст 54±2 лет) с метаболическим синдромом. Метаболический синдром был установлен при наличии трех и более из пяти ниже перечисленных компонентов: 1) абдоминальное ожирение (АО) – окружность талии для мужчин > 102 см и для женщин > 88 см; 2) гипертриглицеридемия > 1,7 ммоль/л; 3) низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) 130/85 мм рт.ст.; 5) гипергликемия – уровень сахара в венозной плазме натощак >6,1 ммоль/л. При этом наличие нарушения толерантности к глюкозе было обязательным условием включения пациентов в исследование. После скрининга пациенты распределись в две группы: I – основная группа (n=20) и II – контрольная группа (n=20). В основной группе к имеющейся терапии добавлялась Метфогамма (Верваг Фарма, Германия) в дозе 500 мг. Через 2 недели под контролем уровня сахара крови натощак доза препарата увеличивалась до 1000 мг в сутки в два приема. Контрольная группа больных находилась под наблюдением и получала прежнюю терапию (рис. 1). Все пациенты были опрошены по русифицированной версии стандартного опросника ARIC (личный анамнез, перенесенные и сопутствующие заболевания, учет принимаемых лекарств, статус курения, употребления алкоголя, семейный анамнез, опросник Роуза, аллергический статус и т.д.). Артериальное давление измерялось ртутным манометром с точностью до 2 мм рт.ст., двукратно с 5–минутным интервалом, в положении сидя в покое. Систолическое АД (САД) фиксировали при появлении I тона Короткова (I фаза), диастолическое АД (ДАД) при исчезновении тонов (V фаза). Для анализа использовали среднюю величину из двух измерений. Масса тела измерялась с точностью до 0,1 кг. Окружности талии измеряли с точностью до 0,5 см. Забор крови из локтевой вены осуществлялся утром натощак после 12–часового голодания. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке (ммоль/л) определяли с помощью ферментных наборов на автоанализаторе «Airone–200» (США). ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и общий ХС, после осаждения из сыворотки липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфовольфраматом Na c MgCl2. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald et al. ХС ЛПНП (ммоль/л) = общий ХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП). Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом на глюкометре «Эксан–Г» натощак и через 2 час после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) с применением 75 г глюкозы. Содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в плазме крови определяли с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе Axcym (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом. Концентрацию креатинина (ммоль/л) определяли фотометрическим калориметрическим тестом для кинетических измерений. Концентрация лактата (ммоль/л) определяли ферментативным калориметрическим методом с помощью пероксидазы. Все пациенты были обеспечены дневником для регистрации побочных действий и шкалой самооценки качества жизни. Статистическая обработка Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибок среднего. Результаты обработаны с помощью пакета прикладных программ «Statistica» (пятая версия, разработанная для Microsoft Windows 95). Достоверность различий оценивали по двум методам: вариационная статистика с использованием t–критерия Стьюдента для независимых выборок и метод Вилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считали достоверными при значениях р Результаты Исследование завершили все 40 пациентов. По данным анамнеза, представленных медицинских документов и ЭКГ в покое у 42% пациентов с метаболическим синдромом установлена ИБС (стенокардия напряжения ФК I–II степени или перенесенный инфаркт миокарда). У пациентов в 10–30% случаях были выявлены заболевания опорно–двигательной системы и желудочно–кишечного тракта. Исходно 90% больных принимали гипотензивную терапию (1/3 сочетанную гипотензивную терапию, в остальных случаях монотерапия– ингибиторы АПФ, b–блокаторы и мочегонные препараты). Липидоснижающую (статины) и антиагрегантную (ацетилсалициловая кислота) терапию получали только 10% пациентов. Сравнительный анализ (t–тест для различных дисперсий) исходных показателей показал, что две группы больных были сопоставимы и не имеют достоверных различий. У всех пациентов регистрировались те или иные нарушения углеводного обмена: в 50% случаях высокой гликемии натощак (ВГН) она сочеталась с НТГ, 35% имели НТГ без ВГН и 25% ВГН без НТГ. В основной группе 17 больных окончили курс терапии Метфогаммой в дозе 1000 мг в сутки. Трое пациентов получали Метфогамму в дозе 1700 мг в сутки, основанием чему служило наличие ожирения (вес тела свыше 100 кг и сочетание ВГН и НТГ). На фоне антигипергликемической терапии отмечалось достоверное снижение уровня сахара как натощак, так и через 2 часа после ТТГ. Причем это изменение оказалось более существенным через 2 часа (5 и 17% соответственно). Таким образом, у 60% пациентов были достигнуты целевые уровни сахара натощак ( 12–недельное лечение Метфогаммой привело к дополнительному снижению систолического АД на 7% и диастолического АД на 2,4%, что оказалось достоверным по сравнению с исходным уровнем. Более того, у 1/4 больных прием Метфогаммы привел к достижению целевого уровня АД ( На фоне антигипергликемической терапии, отмечается достоверное снижение концентрации триглицеридов на 29% и увеличение ХС ЛПВП на 14%. При этом у 10 (50%) и 9 (45%) больных достигнуты целевые уровни триглицеридов (1/1,3 ммоль/л муж/жен) соответственно. Однако концентрации общего ХС и ХС ЛНП практически не изменились. В контрольной группе параметры липидного спектра не изменились. Изначально концентрация мочевой кислоты у больных с метаболическим синдромом находилась на верхней границе нормы. Трехмесячное наблюдение не привело к каким–либо изменениям показателя пуринового обмена (табл. 2). Для мониторинга безопасности Метфогаммы измерялся уровень лактата в крови. Исходно этот показатель был в пределах нормы и составил 2,2±0,2 мг/дл в основной группе и 2,6±0,3 мг/дл в контрольной группе. После терапии в обеих группах этот показатель не изменился: 2,1±0,2 мг/дл и 2,9±0,3 мг/дл соответственно. В целом пациенты основной группы оценили переносимость антигипергликемической терапии как хорошую (75%) и удовлетворительную (25%). У 25% больных первые 3–5 дней отмечалось учащение стула, которое в дальнейшем исчезло без прекращения приема препарата. У 10% больных отмечалось снижение аппетита, один пациент жаловался на мышечную боль, при которой не регистрировалось увеличение КФК, АЛТ, АСТ и лактата в крови. В контрольной группе только у двух пациентов зарегистрированы побочные действия: учащение стула в течение 3 дней и 4 эпизода головных болей. Антигипергликемическая терапия привела к улучшению качества жизни пациентов с метаболическим синдромом (табл. 3). Так, у 7 пациентов отмечалось улучшение общего самочувствия, у 6 улучшился сон и у 3 повысилось настроение; 6 больных отмечали значительное снижение слабости, а у 4 уменьшение физического истощения и слабости. Со слов двух пациентов, прием Метфогаммы позволил снизить количество принимаемого нитроглицерина, поскольку уменьшился дискомфорт в области сердца при ходьбе. В контрольной группе 4 больных отмечали ухудшение общего самочувствия и сна, 2 пациента – увеличение слабости и только у двух больных зарегистрировано улучшение общего самочувствия. Обсуждение Задачей настоящего исследования была оценка клинической эффективности и безопасности Метфогаммы у больных с метаболическим синдромом без сахарного диабета. Должны ли мы применять антигипергликемические препараты в общей терапевтической практике? Насколько это безопасно и на какие позитивные изменения можно рассчитывать? В 1997–2000 годах в Государственном научно–исследовательском центре профилактической медицины проведены клинико–фармакологические исследования с целью разработки рациональных схем медикаментозной коррекции у лиц с метаболическим синдромом. С этой целью мы изучали системные метаболические эффекты 8 комбинаций гипотензивных и гиполипидемических препаратов: одна линия – это статины в сочетании с одним из четырех гипотензивных препаратов (b–блокатор атенолол или ингибитор АПФ периндоприл, или антагонист кальция амлодипин, или тиазидоподобный диуретик индапамид) и вторая линия – фибраты в сочетании с этими же гипотензивными препаратами. Анализ полученных результатов показал, что сочетанная терапия привела к снижению уровня АД от 11% (периндоприл 4 мг в сутки) до 16% (амлодипин 10 мг в сутки). В группе больных, получавших статины, уровень ХС ЛПНП снизился на 38%, триглицериды на 18% и ХС ЛПВП увеличился на 10%. При этом не отмечались изменения других показателей – показателей углеводного обмена, индекса инсулинорезистентности и параметров системы гемостаза. В группе больных, принимающих фибраты, отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП на 25%, триглицеридов на 39% и увеличение ХС ЛПВП до 20%. Наряду с этим отмечалось снижение концентрации мочевой кислоты на 20%, тенденция к снижению инсулинорезистентности и факторов коагуляции. Во всех 8 группах отмечалось снижение сердечно–сосудистого риска (по расчету с помощью компьютерной программы ПРОКАМ) в среднем на 40–70% [12]. При этом терапия с применением гипотензивных и гиполипидемических препаратов не решила вопрос коррекции основного патогенетического звена – инсулинорезистентности и нормализация параметров углеводного обмена. Таким образом, вопрос снижения риска сахарного диабета у лиц с метаболическим синдромом остается открытым. Впервые бигуаниды были синтезированы в 20–х годах прошлого века, однако из–за выраженного гепатотоксического эффекта и молочнокислого ацидоза не нашли широкого применения. С конца 80–х годов интерес к метформину (как единственному представителю этой группы с минимальными побочными действиями) возрос, а в 90–х годах препарат нашел широкое применение для лечения пациентов с сахарным диабетом [10]. Препарат в первую очередь блокирует два патогенетических механизма сахарного диабета путем улучшения инсулин–стимулированной утилизации глюкозы в органах–мишенях и подавления синтеза глюкозы печенью [13]. В эндокринологической практике препарат применяется в среднем 1700–2000 мг в сутки. Мета–анализ 11 клинических исследований показывает, что метформин способствует снижению гликированного гемоглобина (HbA1с) на 12,5%, что сочетается со значительным снижением уровня сахара через 2 часа после ТТГ – на 44% [14]. Интересно, что при этом уровень сахара натощак снижается в три раза меньше и составляет 14% [15]. В нашем исследовании у лиц с метаболическим синдромом с нарушением толерантности к глюкозе также отмечена подобная тенденция. Метфогамма в дозе 1000 мг в сутки привела к снижению уровня сахара через 2 часа на 17%, тогда как натощак этот показатель снижается на 5%. При этом не отмечено случаев развития гипогликемического состояния. В литературе встречается несколько десятков работ, свидетельствующих о системных положительных эффектах метформина. Рандомизированные плацебо–контролируемые исследования BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity (BIGPRO), включавшие 324 больных с абдоминальным ожирением без сахарного диабета, показали, что применение метформина (1700 мг в сутки) сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, уровня артериального давления, улучшением липидного профиля и показателей фибринолиза. В ряде экспериментальных и клинических исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия. В представленной работе у лиц с метаболическим синдромом на фоне терапии Метфогаммой выявлены достоверное снижение уровня АД, массы тела, окружности талии и изменения липидного профиля [16,17]. Безопасность антигипергликемического препарата метформина у лиц с метаболическим синдромом является одним из важных условий для его применения в кардиологической практике. Salpeter S.R. и соавт. провели мета–анализ 194 исследований, в которых около 37000 больных получали метформин свыше одного месяца. Результаты этого исследования показывают, что отмечалось 8 случаев молочнокислого ацидоза на 100000 человек/год [18]. В нашем исследовании не было зарегистрировано ни одного случая повышения концентрации лактата в крови. Во избежание этих осложнений метформин не следует назначать пациентам с хроническим и острым гипоксическим состоянием (сердечная, легочная, почечная и печеночная недостаточность, диабетический кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, острые затяжные инфекции и алкоголизм). Выводы На основании результатов открытого и сравнительного исследования продолжительностью 12 недель можно сделать следующие выводы: 1. Метфогамма в среднесуточной дозе 1000 мг по сравнению с обычной терапией приводит к достоверному снижению инсулинорезистентности, что сочетается с нормализацией постпрандиальной гипергликемии у большинства больных. При этом уровень сахара натощак снижается незначительно и не регистрированы случаи гипогликемии. 2. Применение Метфогаммы у лиц с метаболическим синдромом приводит к позитивным системным эффектам: снижается уровень систолического и диастолического артериального давления и уменьшается вес в сочетании со снижением окружности талии. Наряду с этим отмечается достоверное снижение концентрации триглицеридов и увеличение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности. При этом уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности не подверглись изменению. 3. В целом пациенты оценили переносимость Метфогаммы как хорошую и удовлетворительную. Не регистрировано ни одного случая увеличения концентрации лактата. Расстройства желудочно–кишечного тракта носили временный характер. 4. Применение Метфогаммы привело к повышению качества жизни лиц с метаболическим синдромом: улучшились общее самочувствие, сон, уменьшилась частота приступов головной боли. Литература 1. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine 2003; 20(9): 693–702. 2. Standl E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome. European Heart Journal 2005;7(D): 10–13. 2. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle –aged men. JAMA 2002 Dec 4; 288 (21): 2709–16 3. Eschwege E. The dysmetabolic syndrome, insulin resistance and increased cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetes: etiological factors in the development of CV complications. Diabetes Metab 2003; 29: 6S19–6S27 4. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486–97 5. Valensi P. All in one. Monde Moderne (France) 2004: p 71–110, 184–209 6. Abstracts book of I International Congress on «Prediabetes» and the Metabolic Syndrome. Berlin 13–16 April 2005 7. Рунихин А.Ю. Синдром гипергликемии в практике кардиолога. Кардиология 2005; 10: стр. 83–88 8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Из–во Media Medica. Москва 2004: стр. 47–49. 9. Cusi K., DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Reviews 1998; 6: 89–131. 10. UKPDS group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65 11. Diabetes Prevention Program research group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403. 12. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Косматова О.В., Хадипаш Л.А., Оганов Р.Г. Перспективы коррекции метаболического синдрома: влияние сочетанной гипотензивной и гиполипидемической терапии на уровень суммарного коронарного риска и тканевую инсулинорезистентность. Кардиология 2003; 43 (3): стр.13–19 13. Аметов А.С., Кочергина И.И., Демидова Т.Ю., Кондратьева Л.В. Современные схемы лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Методическое пособие Российской Медицинской Академии Последипломного образования. Москва 2000 год; стр. 4–10, 16–27 14. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Am J Med 1997;103:491–7 15. Campbell IW, Howlett HC. Diabetes Metab Rev 1995;11 Suppl 1:S57–62 16. Charles M.A., Morange M., Eschwege E. and al., on behalf of the BIGPRO Study Group. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese non–diabetic subjects. Diabetes Care 1998; 21: 1967–72. 17. Charles M.A., Eschwege E., Grandmottet and al. Treatment with metformin of non–diabetic men with hypertension. Hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2–7 18. Salpeter SR et al. Arch Intern Med 2003;163:2594–602
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Поделитесь статьей в социальных сетях
Порекомендуйте статью вашим коллегам
Влияние метформина на развитие диабетических осложнений
Ряд исследований показал, что метформин снижает риски диабетических микро- и макрососудистых осложнений. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию поздних осложнений СД, является неферментативное гликирование, при котором повреждение опосредуется повышенным производством высокореактивных соединений глюкозы и α-дикарбонила, которые приводят к образованию продуктов гликирования (Advanced glycation end-products, AGE). Р. Beisswenger, D. Ruggiero-Lopez (2003) предположили, что одним из важных объяснений влияния метформина на диабетические осложнения может быть его способность уменьшать токсическое влияние дикарбонилов и AGE. Этот эффект может быть сопряжен либо со связыванием α-дикарбонилов, метилглиоксаля или 3-дезоксиглюкозона, либо с увеличением ферментативной детоксикации. В работе авторов представлены данные, подтверждающие внеклеточное связывание метилглиоксаля метформином с образованием специфического продукта — триазепинона in vivo
. Этот продукт конденсации, по-видимому, является лишь одним из нескольких неактивных конечных продуктов, возникающих в результате этой химической реакции. Обсуждается возможность того, что эти или другие продукты конденсации (гидроимидазолоны) могут указывать на инактивацию метилглиоксаля метформином [32].
AGE и их рецепторы (RAGE) играют роль в тубулоинтерстициальном повреждении при диабетической нефропатии. Было показано, что метформин уменьшает повреждение тубулярных клеток почек. В работе Y. Ishibashi et al. (2012) ингибитор AMФК значительно блокировал воздействие метформина на экспрессию гена RAGE и генерацию активных форм кислорода в тубулярных клетках, подвергшихся воздействию AGE. Авторы предполагают, что метформин может ингибировать вызванный AGE апо- птоз, а также воспалительные и фиброзные реакции в тубулярных клетках, вероятно, за счет снижения генерации активных форм кислорода посредством подавления экспрессии RAGE и активации AMФК [33].
Метформин и функции щитовидной железы
Представляет интерес влияние метформина на функцию щитовидной железы (ЩЖ). В работе М. Karimifar et al. (2014) исследовали влияние метформина на функцию ЩЖ у пациентов с инсулинорезистентностью. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было обследовано 89 человек с предиабетом в возрасте 18–65 лет. Было выявлено, что у них метформин снижал уровень сывороточного тирео-тропного гормона (ТТГ). У пациентов с ТТГ более 2,5 мкЕд/мл на фоне использования метформина уменьшался размер небольших узлов ЩЖ и предотвращалось увеличение ее объема [34]. В опубликованном в 2014 г. метаанализе приводятся данные о влиянии метформина на функцию ЩЖ у пациентов с СД 2 типа. В 6 из 7 анализируемых исследований было выявлено снижение уровня ТТГ на фоне применения метформина у больных СД 2 типа как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом. У пациентов с эутиреозом изменений уровня ТТГ обнаружено не было [35].
Онкопротективные эффекты метформина
Интересно, что недавние исследования показали, что метформин может блокировать рост различных опухолей. В литературе имеются данные, что метформин может оказывать онкопротективное действие, подавляя трансформационные и пролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Противоопухолевое действие метформина включает усиление фосфорилирования киназы В1 печени, активацию АМФК и ингибирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), что снижает рост клеток. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, что используются в настоящее время для терапии рака [36, 37]. Противоопухолевые эффекты метформина с помощью как прямых (инсулиннезависимых), так и непрямых (инсулинзависимых) механизмов обсуждаются с точки зрения его воздействия на онтогенез раковых стволовых клеток, включая эпителиально-мезенхимальный переход и микроРНК-регулируемую дедифференцировку раковых стволовых клеток. Метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточной гибели. Имеются факты, свидетельствующие о том, что основной мишенью метформина является этап иммортализации во время онкогенеза [38]. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждение внутриклеточной ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффект АТФ-генерирующего гликолитического метаболита — эффект Варбурга, который необходим для самообновления и пролиферации раковых стволовых клеток. S. Del Barco et al. (2011) предполагают, что если терапия метформином представляет собой свое-образный барьер против онкогенеза путем снижения порога старения, вызванного стрессом, то применение препарата может иметь важное значение в лечении рака. Текущие и будущие клинические исследования позволят выяснить, можно ли будет использовать метформин в профилактических и лечебных целях в качестве дополнения к современной терапии опухолей [39].
Недавние исследования также показали, что метформин может иметь дополнительные преимущества в области урологической онкологии. Было показано, что использование метформина связано со снижением заболеваемости и улучшением исходов рака предстательной железы (РПЖ), рака мочевого пузыря и рака почек [40]. Механизм, с помощью которого метформин действует как протективный агент, препятствующий инициации и прогрессированию РПЖ, неизвестен. Увеличение числа копий ДНК протоонкогенного белка c-MYC играет ключевую роль в ранней трансформации клеток эпителия простаты и в росте РПЖ. Т. Akinyeke et al. (2013) изучили влияние метформина на экспрессию c-MYC и прогрессирование рака. Показано, что у мышей с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы метформин ослаблял ее развитие, избирательно ингибировал рост клеток РПЖ, стимулируя остановку клеточного цикла и апоптоз, при этом не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы. Уменьшение роста неоплазии при применении метформина было связано со снижением уровня андрогенных рецепторов и маркера пролиферации Ki-67 в предстательной железе. Таким образом, метформин может ингибировать интраэпителиальную неоплазию предстательной железы, трансформирующуюся в рак, путем снижения c-MYC, сверхэкспрессированного онкогена [41].
В исследовании К. Hosono et al. (2010) был оценен химиопрофилактический эффект метформина в отношении ректальных аберрантных очагов крипт, которые являются эндоскопическим суррогатным маркером колоректального рака. У пациентов, принимавших метформин, наблюдалось значительное уменьшение среднего числа ректальных аберрантных очагов крипт по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Индекс ядерных антигенов пролиферирующих клеток также значительно снижался, а индекс апоптотических клеток оставался неизменным в нормальном ректальном эпителии у пациентов при приеме метформина [42].
R.M. Memmott et al. (2010) заявляют, что метформин может применяться для химиопрофилактики рака легких, поскольку он активирует АМФК, которая может ингибировать mTOR. Эти выводы были получены в исследованиях на мышах, которым вводили метформин после воздействия табачного канцерогена 4-(метилнитрозамино) — 1-(3-пиридил)-1-бутанона. Метформин уменьшал опухолевую нагрузку на 72%, что коррелировало с уменьшением клеточной пролиферации и выраженным ингибированием mTOR в опухолях [43].
Недавний метаанализ, проведенный S.J. Ma et al. (2016) и включавший 11 когортных исследований, показал, что метформин улучшает выживаемость пациентов с СД 2 типа, страдающих раком печени [44].
С другой стороны, в литературе есть указания на отсутствие влияния метформина на течение рака поджелудочной железы. R. Chaiteerakij et al. (2016) изучили влияние метформина на выживаемость в группе пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Полученные результаты не подтверждают преимущества применения метформина у данных пациентов [45].
АМФК действует как основной датчик клеточного энергетического статуса при раке и играет роль в повышении чувствительности клеток к противораковым агентам. W.Y. Shi et al. (2012) показали, что АМФК была инактивирована при лимфоме и связана с активацией пути mTOR. Активатор AMФK метформин потенциально ингибирует рост клеток B- и T-лимфомы. Сильное противоопухолевое действие также наблюдалось на клетках первичной лимфомы при сохранении нормального кроветворения ex vivo
. Индуцированная метформином активация АМФК была связана с ингибированием передачи сигналов mTOR без вовлечения внутриклеточных белков семейства протеинкиназ B. Кроме того, реакция лимфомы на химиотерапевтический агент доксорубицин и ингибитор mTOR темсиролимус значительно усиливалась при одновременном лечении метформином. Фармакологическое и молекулярное снижение АМФК способствует ослаблению ингибирования роста клеток лимфомы и приводит к лекарственной сенсибилизации.
In vivo
метформин индуцировал активацию AMФK, ингибирование mTOR и значительно блокировал рост опухоли в ксенотрансплантатах мышиной лимфомы. При этом комбинированное лечение пероральным метформином с доксорубицином или темсиролимусом вызвало аутофагию клеток лимфомы и сопровождалось более выраженным эффектом, чем применение препаратов в отдельности [46].
Т. Tomic et al. (2011) показали, что метформин оказывает антипролиферативное действие на клетки меланомы, тогда как нормальные меланоциты человека устойчивы к антипролиферативным эффектам метформина [47].
Ожидается, что метформин будет оказывать противоопухолевое действие и при злокачественных новообразованиях в гинекологической практике. Его эффективность была подтверждена в доклинических исследованиях и клинических испытаниях при раке эндометрия, раке шейки матки, раке яичников и раке молочной железы [48].
Глюкофаж (Франция)
Глюкофаж — метформин-содержащий оригинальный препарат. Сейчас данный бренд принадлежит французской фармкомпании Мерк Санте. Выпускается в таблетках по 30 или 60 штук с тремя вариантами дозировок:
- 500 мг
- 850 мг
- 1000 мг
Такой спектр количественного содержание метформина с шагом 200-300 мг позволяет легко подбирать для ежедневного приема и корректировать наиболее подходящее количество в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поэтому в каждом конкретном случае дозировка устанавливается индивидуально, с учетом одновременного использования с другими сахароснижающими препаратами или инсулином, либо в качестве единственного средства. В среднем поддерживающая суточная доза составляет 1,5-2 г, что равно 2-3 таблеткам в необходимом варианте.
Как и любой другой аналог метформина, обычный (непролонгированный) Глюкофаж принимают во время еды 2-3 раза в день.
60 таблеток по 850 мг
Глюкофаж Лонг — пролонгированная модификация обыкновенного одноименного препарата, позволяющая сократить число приемов в день если не требуется высокая доза или дополнить в сочетании с обычным Глюкофажем для поддержки. Выпускается также в трех вариантах с уменьшенным количеством метформина в промежуточном:
- 500 мг
- 750 мг
- 1000 мг
Главным отличием «Лонг» версии является медленное высвобождение метформина, которое обеспечивает возможность разового приема в день во время ужина. Общая суточная дозировка Глюкофаж Лонг варьирует в пределах 750-2250 мг и зависит от того, принимается ли он отдельно, в дополнение к непролонгированному Глюкофажу или совместно с инсулином. В любом случае требуется индивидуальный подбор и постепенным увеличением дозы в случае необходимости.
Антивозрастные эффекты метформина
В последние годы обсуждается, что метформин замедляет процессы старения. По данным W. De Haes et al. (2014), метформин продлевает продолжительность жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис [49].
В течение последнего десятилетия интенсивный поиск средств против старения привел к выводу, что как инсулин/ИФР (инсулиноподобный фактор роста) -подобные пути передачи сигналов, так и mTOR ответственны за старение и возрастную патологию у дрожжей, червей, насекомых и млекопитающих. mTOR активируется питательными веществами, цитокинами, инсулином и связанными с ними факторами роста посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы (Phosphoinositide 3-kinases) и протеинкиназ B. mTOR стимулирует синтез белков и липидов, ингибирует аутофагию и регулирует функции митохондрий и метаболизм глюкозы. Кроме того, mTOR управляет героконверсией — клеточным старением. Предполагается, что метформин действует через аналогичный механизм [50].
Существует 9 предварительных признаков старения у млекопитающих, которые могут быть общими у различных организмов: нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение межклеточных связей. Существует сходство в характере изменений, наблюдаемых при нормальном старении и канцерогенезе. Предполагается, что метформин влияет на процессы в обоих случаях [50].
В результате когортного исследования среди пациентов в возрасте 65–89 лет с СД 2 типа показано, что метформин потенциально может способствовать долголетию, предотвращая развитие немощности у пожилых людей с СД 2 типа [51].
Все эти данные убеждают нас в том, что метформин является перспективным препаратом для профилактики старения у людей.
Метформин-Рихтер (Венгрия)
Препарат от венгерской фармкомпании, который выпускается на российском филиале Гедеон-Рихтер Рус. Доступен только в двух вариантах дозировок таблеток по 60 шт: 500 и 850 мг.
Метформин-Акрихин (Россия)
Российский аналог Глюкофажа, потому что как и французский оригинал, данный отечественный дженерик имеет форму с замедленным высвобождением — Метформин Пролонг-Акрихин на 750 или 1000 мг, а в обычном исполнении: 500, 580 и 1000 мг. По качеству может отличаться в худшую сторону как любой другой удешевленный дженерик. Выпускается в Московской области.
