Терапия статинами и риск развития сахарного диабета

Тема взаимосвязи сахарного диабета, повышенного холестерина и приема статинов постоянно обсуждается. В ходе медицинских исследований избытка липофильного спирта выявлены случаи развития недомоганий сердечно-кровеносной системы (атеросклероз, инсульт, инфаркт). Эффективным средством для нормализации уровня холестерина считают статины при диабете 2 типа. Это специальные препараты, которые ускоряют стадии переработки вещества в печени, и этим способствуют снижению его уровня в крови и ускорению липидного обмена.

Для людей с 1 типом заболевания сахарного диабета они не нужны. Точнее сказать, предназначаются по свидетельствам здоровья. При 2 типе диабета, принимают статины для усиленной профилактики болезней кровеносной системы. Крупная доля холестерина в организме бывает смертельным для человека. Нужно контролировать, что употребляем и в каком количестве, чтобы пища была сбалансированной. Внимание следует обращать на продукты с концентрированным жиром, избегая их.

Когда диагноз диабета подтверждён, необходимо регулярно проходить проверку на количество холестерина в крови. Если показатели высокие, то лечащий врач назначит принимать статины. Они на вершине рекомендуемых препаратов в мире. Развитые страны, такие как США и Великобритания, настаивают на увеличении количества населения, которое бы принимало статины.

Заболевания кровеносной системы и сердца характерны для пациентов больных сахарным диабетом 2 типа, и являются главной причиной смерти. Им преимущественно и назначают рассматриваемые лекарства в целях профилактики.

Как влияют статины на человека с диагнозом диабет 2 типа

Многие молчат о возможных негативных последствиях употребления рассматриваемых лекарств. Статины становятся причиной развития сахарного диабета 2 типа: препараты уменьшают действие инсулина в организме. Результат – болезнь прогрессирует.

Статины и сахарный диабет постоянно обсуждаются. Исследования их действия на больных показали, что риск перехода диабета 1 типа на 2 вид недуга составляет от 10 до 20%. Это большая вероятность. Но, согласно испытаниям, статины дают меньший процент рисков, чем новые медикаменты.

Для последних проводилось изучение их эффекта на абсолютно здоровых людях, чтобы посмотреть, как они помогут бороться с холестерином. В эксперименте участвовало 8750 добровольцев. Возрастная категория 45–73 года. Исследования новых лекарств доказывают развитие сахарного диабета у 47% здоровых людей. Это цифра подтверждает огромный риск.

Такие показания установлены в результате сильного действия новых препаратов на человеческий организм. У тех, кто участвовал в этом исследовании и пил статины, было обнаружено понижение действия инсулина на 25% и увеличение его выделения только на 12,5%.

Вывод, к которому пришла исследовательская группа: новые разработки лекарств влияют как на чувствительность организма к инсулину, так и на его выделение.

Статины призваны уменьшать вредный холестерол

Для людей, которые страдают от такого заболевания, как 2 тип сахарного диабета международные (американские, европейские, отечественные) ассоциации диабетиков советуют употреблять статины в качестве профилактики недомоганий кровеносной системы и для эффективной работы сердца.

В этом направлении проведено множество исследований врачами-эндокринологами среди своих пациентов с плохим углеводным метаболизмом.

Препараты хорошо воздействуют на понижение уровня холестерина в крови. Эксперименты показали, что статины влияют на продолжительность жизни человека, и были зафиксированы случаи её увелечения в среднем на 3 года.

Статины назначались пациентам клиники с сердечными приступами, показав достойный результат: способствовали проявлению защиты организма. Важным действием лекарства наряду со снижением уровня холестерина, оказалось подавление воспалительных процессов. Они – основная причина сердечных болезней. Когда действие этих процессов становится слабее, то увеличивается защита организма.

На практике доказано, что больше 70% людей, которые попадают в больницу с сердечными приступами, имеют нормальный уровень холестерина.

Рассмотрим более детально, как статины помогают при диабете.

Лекарства обладают свойствами:

1. не допускать образование бляшек в кровеносных сосудах;
2. обеспечивать эффективную работу печени, препятствовать избытку холестерина;
3. снижать возможность организма брать жиры из пищи.

Статины улучшают состояние здоровья. Когда прогрессирует атеросклероз и существует большой риск сердечного приступа, они помогут улучшить состояние сосудов, послужат как профилактика инсульта. Замечается также повышение липидного метаболизма. В медицинской практике встречаются случаи, когда статины прописывают людям, у которых есть подозрение развития атеросклероза, холестерин выше нормы или большой риск образования холестериновых бляшек.

Когда доктор выдаёт рецепт на статины, он также назначает специальную диету, которой необходимо строго придерживаться. Обязательно учитывать количество жиров в продуктах, правильно питаться, поддерживать себя в физической форме, не забывать об активном отдыхе.

Диабетикам особое внимание следует обращать и на уровень сахара в крови. Во время приёма статинов наблюдается его незначительное повышение. Лекарства также провоцируют увеличение гликогемоглобина (на 0,3%). Чтобы избежать негативных последствий, сахар нужно держать в норме с помощью диеты и физических нагрузок.

Сахарный диабет и дислипопротеидемии

При СД типа 2 значительно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, риск ИБС или инсульта при СД типа 2 повышается в 2–3 раза [1–3]. В ряде клинических испытаний показано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 с ИБС на фоне лечения статинами [4–8]. Однако на сегодняшний день лишь небольшое число больных СД типа 2 получают гиполипидемическую терапию даже при наличии сердечно-сосудистых поражений.

Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме у больных СД типа 2 обычно не отличается от такового среди населения [2, 9]. Большинство исследователей считают, что повышение уровня холестерина (ХС) ЛПНП у больных СД типа 2 обусловлено в основном генетическими причинами и не связано непосредственно с СД. Для СД типа 2 более характерны гипертриглицеридемия и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые встречаются приблизительно у 20 % больных.

Гипертриглицеридемия возникает в результате гиперпродукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени и нарушенного катаболизма ЛПОНП и хиломикронов [2]. Среди причин гиперпродукции ЛПОНП выделяют гиперинсулинемию, обусловленную инсулинорезистентностью, и ожирение, часто встречающееся при СД типа 2 [10, 11]. При нормализации уровня глюкозы у больных СД типа 2 с помощью инсулина или препаратов сульфанилмочевины, а также при снижении веса у таких больных в случае наличия ожирения уровень общего ХС, ЛПНП, триглицеридов (ТГ) снижается, а уровень ЛПВП повышается [12, 13].

Наряду с количественными сдвигами липидного спектра у больных СД типа 2 происходят и качественные изменения липопротеидов, которые могут приводить к их повышенной атерогенности. При СД типа 2 повышено содержание мелких плотных ЛПНП [14, 15], что сопряжено с увеличением риска ИБС и инфаркта миокарда [16]. В ряде исследований у больных СД типа 2 выявлена связь между образованием мелких плотных ЛПНП и гипертриглицеридемией [17]. Изменение структуры липопротеидов может быть обусловлено перекисным окислением входящих в их состав липидов. В ряде публикаций изложены теоретические предпосылки усиленного перекисного окисления липидов при СД [18, 19]. По мнению других авторов [20, 21], повышенный уровень продуктов перекисного окисления липидов при СД может быть не причиной, а скорее отражением тяжести атеросклероза и диабетической микроангиопатии.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что повышение уровня общего ХС у больных СД типа 2 имеет такое же значение в плане прогноза сердечно-сосудистых осложнений, как и у лиц без СД [22, 23]. Исследование MRFIT [24] показало, что чем выше уровень ХС, тем выше сердечно-сосудистая смертность как у больных СД, так и у лиц без СД. В то же время было установлено, что при одном и том же уровне ХС смертность от ИБС у больных СД была в 3–4 раза выше, чем у лиц без СД. Выявлена связь между уровнем ТГ и риском ИБС у больных СД типа 2 [25, 26]. Большое прогностическое значение в отношении заболеваемости и смертности от ИБС у больных СД типа 2 имеет снижение уровня ХС ЛПВП [27]. В 7-летнем проспективном исследовании, проведенном в Финляндии, в котором участвовали 1059 больных СД типа 2 среднего возраста, было показано, что уровень ТГ > 2,3 ммоль/л и уровень ХС ЛПВП

Статины в лечении дислипопротеидемий при СД типа 2

Статины в сравнении с гиполипидемическими средствами других групп вызывают наиболее выраженное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП. В ряде крупных многоцентровых исследований было доказано уменьшение заболеваемости и смертности от ИБС при длительном лечении статинами [4, 28–31]. Получены доказательства эффективности статинов как при первичной, так и при вторичной профилактике ИБС. Результаты применения статинов говорят об их схожем влиянии на уровень ХС основных классов липопротеидов и ТГ у больных без нарушений углеводного обмена и с СД типа 2 [32–35]. Например, в исследовании Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) было показано, что терапия симвастатином у больных СД с изолированной гиперхолестеринемией сопровождается такими же изменениями основных показателей липидного обмена, как у больных без СД. Уровень общего ХС снижался у больных СД на 27 %, ХС ЛПНП – на 36 %, ТГ – на 11 %, а уровень ХС ЛПВП повышался на 7 %. Среди больных без СД эти показатели составили 24, 34, 9 и 8 % соответственно. Частота побочных эффектов, приведших к отмене симвастатина, не различалась у пациентов с СД и без него (6 и 5 % случаев соответственно). Лекарственные взаимодействия статинов с сахаропонижающими препаратами и влияние статинов на показатели углеводного обмена в исследовании 4S и других исследованиях обнаружены не были [5, 36]. В целом статины хорошо переносились больными СД типа 2.

Исследование 4S проводилось с целью оценить влияние симвастатина на заболеваемость и смертность у больных ИБС. В него были включены 4444 пациента со стенокардией или перенесших инфаркт миокарда с уровнем общего ХС в сыворотке 5,5–8 ммоль/л и уровнем ТГ ≤ 2,5 ммоль/л [4]. СД страдали 202 больных; у 50 % применялась только диетотерапия, у 38 % – пероральные сахаропонижающие средства и у 12 % – инсулинотерапия [5]. Из 202 больных СД симвастатин получали 105 человек, остальным назначалось плацебо. На фоне лечения симвастатином на протяжении в среднем 5,4 года липидный спектр у больных СД изменялся так же, как у пациентов без СД. Терапия симвастатином достоверно снижала риск смерти от ИБС, риск инфаркта миокарда и других осложнений ИБС, а также частоту клинических проявлений прогрессирования атеросклероза. Однако снижение риска общей и сердечно-сосудистой смертности у больных СД было статистически недостоверным из-за недостаточного числа пациентов с этим заболеванием. При оценке результатов исследования 4S следует учитывать, что из него исключались больные с уровнем ТГ > 2,5 ммоль/л, представлявшие значительную долю пациентов, страдавших СД. Кроме того, у половины включенных больных для коррекции уровня глюкозы хватало только диеты, что говорит о легком течении СД.

В исследовании CARE оценивали влияние правастатина на смертность от ИБС и частоту инфаркта миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом [29]. В исследование были включены 4159 больных с уровнем общего ХС

В исследовании HPS [6, 7] изучали влияние длительного снижения уровня ХС ЛПНП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от сосудистых причин у большого числа больных СД. В это исследование были включены 5963 больных СД (средний возраст – 62,1 ± 8,9 года), в т. ч. 10 % с СД типа 1 и 20 % с СД типа 2, а также 14 753 больных с периферическим атеросклерозом без СД. Средняя продолжительность СД типа 2 у этих больных составляла 9,3 года. Пациенты были рандомизированы в группы симвастатина (40 мг/сут) и плацебо. Анализировали сроки и частоту основных коронарных событий (инфаркта миокарда и смерти от ИБС) и крупных сосудистых осложнений (основных коронарных событий, инсульта и операций реваскуляризации). При сравнении групп симвастатина и плацебо учитывали только тех больных, у которых за 5 лет наблюдения уровень ХС ЛПНП снизился не менее чем на 1 ммоль/л.

У больных СД и периферическим атеросклерозом на фоне терапии симвастатином достоверно снизились частоты основных коронарных осложнений, инсульта и операций реваскуляризации. Так, сосудистые осложнения наблюдались у 601 больного в группе симвастатина (20,2 %) и у 748 (25,1 %) – в группе плацебо, т. е. риск снизился на 22 % (p

Целью исследования CARDS было изучение эффективности аторвастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 с нормальным уровнем ХС ЛПНП [8]. В группы аторвастатина (10 мг/сут, n = 1428) и плацебо (n = 1410) были рандомизированы 2838 таких больных (средний возраст – 62 ± 8 лет). Средняя длительность СД составляла 7,9 года; 16 % больных лечились только диетой, 65 % применяли пероральные сахаропонижающие средства, 15 % – инсулин, 5 % – комбинацию инсулина и пероральных сахаропонижающих средств. Уровень глюкозы натощак составлял 9,84–10,01 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1с) – 7,81–7,87 %. При включении в исследование у больных не было задокументированных признаков сердечно-сосудистых заболеваний, уровень ХС ЛПНП был ≤ 4,14 ммоль/л, уровень ТГ – ≤ 6,78 ммоль/л. Кроме того, у больных был хотя бы один из следующих факторов риска: ретинопатия (30 %); альбуминурия (17 %); курение (23 %) или артериальная гипертензия (84 %).

Первичным критерием оценки стало время до первого появления одного из следующих событий: острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, смерть от острой коронарной недостаточности, реанимация по поводу остановки сердца), операция реваскуляризации или инсульт.

Исследование прекращено на два года раньше намеченного срока, т. к. было достигнуто заранее оговоренное условие завершения исследования – очевидная эффективность лечения. Медиана длительности наблюдения составила 3,9 года (от 3–4,7 года). Лечение аторвастатином сопровождалось снижением уровней ХС ЛПНП в среднем на 1,2 ммоль/л (p

Согласно современным рекомендациям [37–39], больным СД типа 2 показано такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным ИБС. Гиполипидемическая терапия показана, если, несмотря на соблюдение диеты, уровень ХС ЛПНП превышает 3,4 ммоль/л. Целью терапии является достижение уровня ЛПНП 4,5 ммоль/л. Целью лечения является достижение уровня ТГ 1,7 ммоль/л. Если же у больного СД типа 2 нет ИБС, но имеются ее основные факторы риска, медикаментозная терапия показана при уровне ТГ > 2,3 ммоль/л [40]. Медикаментозная терапия при уровне ТГ в крови > 1,7 ммоль/л рекомендована также больным СД с периферическим атеросклерозом.

В ряде случаев использование одного из гиполипидемических препаратов не позволяет добиться желаемого изменения липидного спектра. Так, у больных с выраженной смешанной гиперлипопротеидемией статины, будучи эффективными в отношении нормализации уровня ХС ЛПНП, могут недостаточно воздействовать на ТГ и ХС ЛПВП. В таких случаях целесообразно рассмотреть возможность назначения комбинированной терапии статинами в сочетании с никотиновой кислотой или фибратами. Однако длительные испытания такой комбинированной терапии не проводились. Кроме того, при комбинированной терапии повышается риск побочных эффектов, поэтому необходим более частый контроль состояния больного и биохимических показателей.

Заключение

Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о том, что гиполипидемическая терапия, направленная на снижение уровня ОХС, полезна больным СД типа 2, даже если у них нет клинических признаков ИБС или высокого уровня общего ХС. Лечение больных СД типа 2 статинами безопасно и существенно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время нет оснований выделять какой-либо пороговый уровень ХС ЛПНП как критерий для назначения статинов больным СД типа 2. Статины рекомендуются большинству больных этой формой диабета (за исключением редких случаев, когда индивидуальный риск сосудистых осложнений достаточно низок). В лечении больных СД терапия статинами должна занимать по меньшей мере такое же место, как контроль уровня глюкозы в крови и контроль АД.

Статины и диабет 2 типа

Выписать пациенту рецепт на подобные лекарства нет ничего сложного. Но здесь важно, чтобы как врач, так и больной понимали все риски от приёма препарата, знали о положительных и отрицательных моментах.

1 из 200 человек живет намного дольше благодаря статинам. И даже среди лиц, страдающих сердечными заболеваниями, показатель равен 1%. У 10% добровольцев, которые участвовали в исследовании статинов, обнаружили побочные эффекты в виде спазмов и боли в мышцах. Но установить, что это действие именно данного медикамента – нельзя. Но побочных эффектов намного больше, чем указывают специалисты исследований. Выявлено, что 20% испытуемых могут дополнительно ощущать мышечную боль, расстройство, потерю памяти.

Проведение экспериментов ставило целью определить возможность замены аспирином статинов. Было выявлено, первое лекарство тоже эффективно действует в организме. Однако, у аспирина ряд преимуществ.

1. Отличительной чертой является стоимость: дешевле в 20 раз.
2. Меньшее количество побочных эффектов, отсутствует риск провалов в памяти, появление сахарного диабета и болей в мышцах.
3. Статины, напротив, способны превратить здорового человека в диабетика со вторым типом. Риск составляет 47%. Статины превосходят аспирин по количеству побочных эффектов.

Положительное действие статинов наблюдается у людей, переживших инсульт, инфаркт или просто имеющих сердечные заболевания. Как вывод, аспирин лучше в применении для диабетиков во всех смыслах: ценовая политика, побочные эффекты от приема препарата, решение проблемы.

Что говорят эксперты

Исследования длились около от двух до пяти лет. Людей, которые участвовали, разделили на разные категории: Плацебо и Розувастатин. Во второй группе было зафиксировано 27% случаев осложнения сахарного диабета 2 типа, чем в первой. Несмотря на такой нерадостный показатель, объявили и хорошие сведения. Риск возникновения сердечных приступов стал меньше на 54%, а случаи инсульта – на 48%. Общая цифра: смертность от всех причин у этих пациентов уменьшилась на 20%.

Риск развития сахарного диабета 2 типа при приеме Розувастатина 27%. В жизни это 255 людей, которым назначено принимать подобное лекарство, и только у одного из них на протяжении 5 лет развивался диабет 2 типа. Но получится избежать 5 случаев смерти в результате прогрессирующих сердечно-сосудистых заболеваний. Прием такого препарата считается действенным, а риск осложнения диабета или побочные эффекты не столь важны в этом случае.

Терапия статинами и риск развития сахарного диабета

Анализ, ограниченный только пациентами, у которых за период наблюдения развился СД, показал снижение сердечно-сосудистого риска на фоне терапии розувастатином по сравнению с плацебо (относительный риск (ОР) 0,63; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,25–1,60), сопоставимое с таковым в целом в исследовании (ОР 0,56; 95% ДИ 0,46–0,69). Абсолютная польза от снижения риска сердечно-сосудистых осложнений на терапии розувастатином превышала риск развития новых случаев СД у пациентов с факторами риска развития СД и без таковых.

N. Sattar и соавт. представили метаанализ 13 РКИ с использованием статинов против плацебо или обычной практики с участием 91 140 пациентов, не имевших СД при включении в исследования [12]. За время наблюдения (в среднем четыре года) у пациентов, получавших статины, было зарегистрировано на 174 новых случая СД больше (2226 и 2052). Взвешенный ОР развития СД составил 1,09 (95% ДИ 1,02–1,17) при отсутствии гетерогенности между исследованиями (I2 = 11,2%). Различий между изученными статинами (аторвастатин 10 мг/сут, ловастатин 20–40 мг/сут, правастатин 10–40 мг/сут, розувастатин 10–20 мг/сут, симвастатин 20–40 мг/сут) в отношении диабетогенного потенциала не выявлено. Число пациентов, которых необходимо лечить статинами в течение четырех лет, чтобы развился один случай СД (NNH – number needed to harm), составило 255.

Экстраполируя данные метаанализа Cholesterol Treatment Trialists [13], авторы пришли к выводу, что лечение статинами в течение четырех лет 255 пациентов позволит предотвратить 5,4 коронарного осложнения (коронарная смерть или несмертельный инфаркт миокарда) из расчета снижения уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл). В действительности эта оценка не отражает в полной мере пользу статинов, поскольку не учитывает их эффект в снижении риска инсульта и артериальной реваскуляризации, тем большего, чем выше доза.

В метаанализе пяти РКИ с участием 32 752 пациентов, исходно не имевших СД, проанализирована взаимосвязь интенсивного режима терапии статинами (аторвастатин 80 мг или симвастатин 80 мг) по сравнению с обычным режимом (аторвастатин 10 или 20 мг, правастатин 40 мг, симвастатин 20 или 40 мг) и риском развития СД [14]. СД чаще развивался у пациентов, получавших более высокие дозы статинов по сравнению с обычными (1449 (8,8%) и 1300 (8,0%)). Взвешенный ОР развития СД составил 1,12 (95% ДИ 1,04–1,22). Гетерогенность между исследованиями отсутствовала (I2 = 0%). Этот метаанализ существенно расширил представления о риске СД, ассоциированном с терапией статинами, продемонстрировав дозозависимость этой связи. Число пациентов, которых необходимо лечить высокими дозами статинов в течение одного года для развития одного случая СД, составило 498 (соответствует NNH = 125 в течение четырех лет по сравнению с приведенными выше данными N. Sattar). Число пациентов, которых необходимо лечить в течение одного года для предотвращения одного сердечно-сосудистого осложнения (NNT – number needed to treat), составило 155. Таким образом, если 498 пациентов в течение одного года лечить статинами в высоких дозах по сравнению с терапией обычными дозами, то удастся предотвратить 3,2 сердечно-сосудистого осложнения. При этом СД разовьется только в одном случае.

Результаты метаанализов РКИ свидетельствуют, что терапия статинами ассоциирована с умеренным, но статистически значимым повышением риска развития новых случаев СД на 10–12%, причем этот риск несколько выше при использовании интенсивных режимов статинотерапии. Наряду с этим метаанализы РКИ (как и многочисленные отдельные исследования) убедительно показывают, что статины снижают риск инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации и сердечно-сосудистой смерти на 25–30%. Это снижение риска сердечно-сосудистых осложнений выражено в большей степени при терапии более высокими дозами статинов. Итак, расчетные данные свидетельствуют, что польза существенно превышает риск: несколько предотвращенных сердечно-сосудистых осложнений на один новый случай СД, ассоциированного с терапией статинами или интенсификацией терапии статинами.

Какие пациенты, получающие статины, подвержены наибольшему риску развития СД?

Поскольку повышение риска развития СД на терапии статинами можно считать установленным фактом, особое значение приобретает выделение групп пациентов, получающих статинотерапию, с наибольшим риском развития СД.

Результаты post-hoc анализа исследования JUPITER показали, что риск развития новых случаев СД, ассоциированного с терапией статинами, у женщин был существенно выше, чем у мужчин (50%; p = 0,008 и 13%; p = 0,29 соответственно) [15]. Важный вывод о более высоком риске развития СД на фоне терапии статинами у пожилых пациентов сделан на основании результатов метаанализа N. Sattar и соавт. Не установлено связи риска развития СД с исходным ИМТ или процентным снижением ХС ЛПНП [12].

Множественный регрессионный анализ трех исследований в отдельности и целом, выполненный D.D. Waters и соавт., позволил выявить факторы, существенно повышающие риск развития СД: глюкоза плазмы натощак > 5,6 ммоль/л (> 100 мг/дл), триглицериды натощак > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл), ИМТ > 30 кг/м2, артериальная гипертония. Риск СД возрастал по мере увеличения количества факторов риска, имеющихся у пациента (табл. 2) [16].

Некоторые пациенты обладают более высокой чувствительностью к эффектам статинов. Так, у азиатов по сравнению с лицами белой расы обычно наблюдается усиленный ответ на терапевтические дозы препаратов. Это может быть обусловлено генетическими различиями в метаболизме статинов (различиями в уровне и активности печеночных ферментов и транспортеров). В ходе исследования Women’s Health Initiative с участием 153 840 женщин в постменопаузе отмечалось повышение риска развития СД, ассоциированного с терапией статинами, на 75% (на 45% после учета других влияющих факторов – возраста, ИМТ и т.д.) [17]. Подгрупповой анализ, основанный на оценке расовой/этнической принадлежности, показал увеличение риска СД у азиатов на 78% (ОР 1,78; 95% ДИ 1,32–2,40), у лиц белой расы – на 49% (ОР 1,49; 95% ДИ 1,38–1,62). Предполагается, что азиаты в большей степени подвержены риску развития СД, ассоциированного с терапией статинами.

Следует принимать во внимание сопутствующую терапию, которая также может обладать диабетогенным эффектом. В исследовании NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), изучавшем влияние валсартана и натеглинида на развитие СД у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и другими сердечно-сосудистыми факторами риска, совместное использование тиазидных диуретиков и статинов ассоциировалось со значительным увеличением риска развития СД в отличие от сочетания с бета-блокаторами или блокаторами медленных кальциевых каналов [18].

В проспективном контролируемом исследовании терапия аторвастатином приводила к значительному увеличению инсулинорезистентности у женщин с cиндромом поликистозных яичников [19].

Таким образом, для оценки индивидуального риска развития СД, ассоциированного с терапией статинами, необходимо учитывать следующие факторы [20]:

• глюкоза плазмы натощак > 5,6 ммоль/л (> 100 мг/дл);
• триглицериды плазмы натощак > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл);
• ИМТ > 30 кг/м2;
• артериальная гипертония.

К дополнительным факторам риска относятся:

• семейный анамнез сахарного диабета 2 типа;
• женский пол;
• пожилой возраст (особенно при терапии высокими дозами статинов);
• принадлежность к азиатской расе;
• длительность терапии статинами;
• сопутствующая терапия диабетогенными препаратами;
• синдром поликистозных яичников.

Учитывая эти факторы риска, врачу следует убеждать пациентов, принимающих статины, строго соблюдать немедикаментозные меры – придерживаться здорового питания, выполнять регулярные физические нагрузки.

Пациентов, получающих терапию статинами, особенно имеющих факторы риска развития статин-индуцированного СД, необходимо подвергать скринингу на наличие СД в соответствии с национальными рекомендациями [21]. Сахарный диабет может быть диагностирован на основании уровня глюкозы плазмы натощак, перорального глюкозотолерантного теста и HbA1c [21].

Рекомендации по началу терапии статинами у пациентов без известного СД сводятся к следующему [22].

• Оценить факторы риска развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с факторами риска СД определить глюкозу плазмы натощак и HbA1c до начала терапии статинами.
• Подчеркивать значение поддержания массы тела при соблюдении принципов здорового питания и регулярной физической активности до начала и во время терапии статинами для снижения риска развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Оценивать массу тела в стандартных условиях (натощак, в легкой одежде, без обуви) на каждом визите.
• Использовать статины для снижения сердечно-сосудистого риска в соответствии с действующими рекомендациями при отсутствии противопоказаний.
• В случае развития СД на фоне терапии статинами поддерживать массу тела и назначать гипогликемическую терапию по показаниям для контроля гликемии и HbA1с.

Как влияет терапия статинами на контроль гликемии у пациентов с СД?

Несмотря на то что пациентов с СД включали во многие РКИ, в ходе которых применяли статины, публикации результатов исследований редко содержат данные о влиянии терапии статинами на показатели контроля гликемии. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) сравнивали эффективность терапии аторвастатином 10 мг (n = 1410) с таковой плацебо (n = 1428) в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа без сердечно-сосудистых заболеваний [23]. Исходно средние значения (стандартное отклонение) HbA1c в группах аторвастатина и плацебо составляли 7,9% (1,4) и 7,8% (1,4) соответственно. Через четыре года терапии средние значения HbA1c достигли 8,3% (1,5) и 8,1% (1,5) в группах аторвастатина и плацебо. Эти результаты предполагают несколько большее повышение уровня HbA1c у пациентов, получавших терапию аторвастатином, но интерпретировать их следует с осторожностью. Данные об уровне HbA1c через четыре года были получены только для пациентов, завершивших исследование. Причем на результаты могли повлиять различная частота преждевременного прекращения участия в исследовании и изменения антидиабетической терапии.

В исследовании HPS (Heart Protective Study) сравнивали эффективность симвастатина 40 мг (n = 10 269) с таковой плацебо (n = 10 267) у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, 5963 из которых имели СД [24]. Исходный уровень HbA1c измеряли в случайной выборке пациентов с СД (n = 1087). Средние значения (стандартная ошибка среднего значения) HbA1c исходно составляли 6,99% (0,11) и 7,06% (0,06) в группе симвастатина и плацебо, через 4–6 лет наблюдения – 7,14% (0,06) и 7,17% (0,06) соответственно. Различий между группами симвастатина и плацебо в отношении уровня HbA1c не выявлено – 0,15% (0,09) и 0,12% (0,09).

Y. Zhou и соавт. выполнили метаанализ 26 РКИ (3232 пациента, период наблюдения от четырех недель до четырех лет), посвященных сравнению эффекивности терапии статинами с таковой плацебо или обычной практикой в отношении параметров контроля гликемии [25]. В целом не обнаружено существенного влияния терапии статинами на уровень HbA1c или концентрацию глюкозы плазмы натощак. Терапия аторвастатином ассоциировалась с умеренным повышением уровня HbA1c (средневзвешенные различия составили 0,20%; 95% ДИ 0,08–0,31). В то же время терапия симвастатином ассоциировалась с умеренным снижением уровня HbA1c (-0,26%; 95% ДИ -0,48–-0,04). Не установлено значимого влияния на уровень HbA1c при терапии ловастатином, розувастатином и церивастатином. Данные об эффективности питавастатина, правастатина, флувастатина отсутствуют.

Наиболее исчерпывающие данные о влиянии терапии статинами на уровень гликемии и HbA1c получены в исследовании JUPITER, хотя они относятся к пациентам без СД [7, 8]. Значимых различий между группами в динамике уровня глюкозы плазмы натощак не выявлено: среднее значение (стандартное отклонение) изменений составило 3 (18,3) мг/дл в группе розувастатина и 3 (17,3) мг/дл в группе плацебо. Однако повышение уровня HbA1c за период наблюдения оказалось достоверно (p

Итак, результаты выполненных РКИ не позволяют убедительно говорить об эффективности статинов в отношении контроля гликемии у пациентов с ранее диагностированным СД. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, если и есть отрицательное влияние статинов на гликемию, то очень незначительное (среднее повышение 0,3%) и может быть нивелировано коррекцией антидиабетической терапии.

Каковы возможные механизмы развития СД на фоне терапии статинами?

Данные клинических исследований, посвященных изучению влияния терапии статинами на гомеостаз глюкозы с применением референсных методов, ограниченны. В метаанализе 16 исследований (n = 1146) W. Baker и соавт. оценивали влияние статинов на чувствительность к инсулину [26]. Пациенты получали терапию аторвастатином 10–40 мг/сут (пять исследований, n = 315), правастатином 10–40 мг/сут (три исследования, n = 164), розувастатином 10–40 мг/сут (пять исследований, n = 419), симвастатином (пять исследований, n = 369). Объединенный анализ не выявил значимого влияния статинов на чувствительность к инсулину. Однако результаты поданализов показали, что терапия правастатином ассоциировалась с умеренным улучшением чувствительности к инсулину (0,342 стандартное отклонение; 95% ДИ 0,032–0,651), симвастатином – с ухудшением (-0,321 стандартное отклонение; 95% ДИ -0,526–-0,177), терапия аторвастатином или розувастатином не приводила к существенным изменениям чувствительности к инсулину.

Следует отметить, что только в трех из 16 исследований, включенных в метаанализ, использовались референсные методы для оценки чувствительности к инсулину (гиперинсулинемический эугликемический клэмп и минимальная модель). В то же время в большинстве исследований применялись нечувствительные методики (определение глюкозы и инсулина натощак с вычислением индексов HOMA – homeostasis model assessment, QUICKI – quantitative insulin sensitivity check index).

В рандомизированном исследовании (с активным контролем), которое не было включено в метаанализ W. Baker и соавт., у 39 пациентов с инсулинорезистентностью и смешанной дислипидемией до и после трех месяцев лечения гемфиброзилом 1200 мг или розувастатином 40 мг оценивали чувствительность к инсулину с применением референсного метода (модифицированного теста подавления инсулина). Розувастатин не влиял на концентрацию глюкозы в устойчивом состоянии по сравнению с исходным (среднее изменение 1,61%; 95% ДИ -2,44–-5,67%) по сравнению с гемфиброзилом (среднее изменение 3,61%; 95% ДИ -0,44–7,66%) [27].

После метаанализа W. Baker опубликованы результаты еще нескольких исследований с противоречивыми результатами [28]. Однако только в одном из этих исследований использовали эугликемический клэмп для оценки чувствительности к инсулину. В нерандомизированном исследовании изучали чувствительность к инсулину у пациентов, получавших или не получавших терапию статинами (аторвастатином и розувастатином), во время проведения аортокоронарного шунтирования (по 60 пациентов в группе) [29]. Исходно средние значения (стандартное отклонение) чувствительности к инсулину в группе терапии статинами и контрольной группе не различались: 4,9 (1,8) и 5,2 (1,8) мг/кг/мин. В обеих группах значения чувствительности к инсулину снизились во время оперативного вмешательства. Причем значения в группе статинов были на 20% ниже, чем в контрольной группе: 2,9 (1,3) и 3,7 (1,5) мг/кг/мин, p

Данных клинических исследований с применением референсных методов, оценивающих влияние статинов на функцию бета-клеток поджелудочной железы или продукцию глюкозы печенью, нет.

На основании анализа результатов экспериментальных исследований и исследований с культурами клеток предложены различные гипотезы, которые могли бы объяснить связь терапии статинами с развитием СД [30–32], однако клиническое значение этих клеточных механизмов остается неопределенным.

• Дисрегуляция клеточного ХС приводит к нарушенной секреции инсулина, вызванной нарушением функционирования потенциалзависимых кальциевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы. В результате уменьшается слияние гранул инсулина с клеточной мембраной.
• Нарушение функции митохондрий в миоцитах, адипоцитах, бета-клетках поджелудочной железы приводит к снижению секреции инсулина и увеличению периферической инсулинорезистентности.
• Сниженная экспрессия транспортера глюкозы в адипоцитах (GLUT4) способствует увеличению периферической инсулинорезистентности.
• Индукция мышечной слабости в условиях сниженной физической активности приводит к снижению расхода энергии.
• Сохранение саркопении (атрофии скелетных мышц) при старении приводит к повышению периферической инсулинорезистентности.

Какой должна быть тактика врача при развитии СД у пациента, получающего терапию статинами?

Сахарный диабет является эквивалентом коронарной болезни сердца по сердечно-сосудистому риску и требует соответствующих терапевтических вмешательств, в том числе лечения статинами. Существуют убедительные доказательства, что терапия статинами ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа. Метаанализ CTT включал 18 686 пациентов с СД из 14 РКИ по первичной и вторичной сердечно-сосудистой профилактике, большинство из которых имело СД 2 типа (n = 17 220) [33]. За средний период наблюдения 4,3 года зарегистрировано 3247 основных сердечно-сосудистых осложнений (несмертельный инфаркт миокарда, инсульт, коронарная смерть и коронарная реваскуляризация). Терапия статинами ассоциировалась со снижением риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 21% при снижении ХС ЛПНП на 1 ммоль/л (ОР 0,79; 95% ДИ 0,72–0,86). Уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД и без него сопоставимо. В целом у пациентов с СД статины снижают уровень ХС ЛПНП на 22–40%, что сопровождается существенным уменьшением десятилетнего риска сердечно-сосудистых осложнений.

Действующие национальные и европейские рекомендации по дислипидемии, СД предполагают назначение статинов пациентам с СД по диагнозу с достижением целевого уровня ХС ЛПНП

В рекомендациях Национальной липидной ассоциации США (National Lipid Association – NLA) уточнены критерии СД 2 типа высокого и очень высокого риска в зависимости от наличия основных факторов риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и поражения органов-мишеней, а также обозначена новая первичная цель терапии – атерогенный ХС неЛПВП (наряду с ХС ЛПНП) (табл. 4) [34].

К основным факторам риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний относятся [34]:

1) возраст (мужчины и женщины ≥ 45 лет);

2) семейный анамнез ранней коронарной болезни сердца:

• у мужчин (родственников первой линии) в возрасте младше 55 лет;
• у женщин (родственников первой линии) в возрасте младше 65 лет;

3) курение в настоящее время;

4) артериальная гипертония (артериальное давление ≥ 140/90 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия);

5) низкий уровень ХС ЛПВП:

• мужчины
• женщины

О поражении органов-мишеней свидетельствуют альбуминурия (альбумин/креатинин в моче ≥ 30 мг/дл), хроническая болезнь почек, ретинопатия [34].

При отсутствии противопоказаний первым выбором является терапия статинами высокой или умеренной интенсивности (табл. 5). Терапия статинами умеренной интенсивности приводит к снижению уровня ХС ЛПНП на 30–50%, а высокой интенсивности – к снижению ХС ЛПНП ≥ 50%, хотя межиндивидуальные различия могут быть существенно выражены [34].

Заключение

Терапия статинами ассоциирована с повышенным риском развития СД. Диабетогенный эффект статинов является класс-эффектом и дозозависимым эффектом. Наибольшему риску СД, ассоциированному с терапией статинами, подвержены особые группы пациентов – женщины, пожилые, азиаты, имеющие повышенный уровень глюкозы плазмы и триглицеридов натощак, ИМТ > 30 кг/м2. Таким пациентам до начала и во время терапии статинами целесообразно проводить скрининговые обследования на выявление СД в соответствии с действующими рекомендациями.

Точные механизмы развития СД на фоне терапии статинами пока не установлены. Поскольку во всех группах пациентов польза статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений существенно превышает риск развития новых случаев СД, тактика назначения статинов не должна изменяться.