Альфа-липоевая кислота для снижения сахара в крови и защиты печени

По материалам статей:

— “Пероральный прием альфа-липоевой кислоты у больных с неалкогольной жировой болезнью печени: влияние на адипокины и особенности гистологии печени” Рахманабади А., Махбуб С. Студенческий исследовательский комитет, Факультет Питания и Пищевых наук, Тебризский университет медицинских наук, Тебриз, Иран.

— Список биодобавок, снижающих сахар в крови

Альфа-липоевая кислота способна улучшать показатели при ожирении и сахарном диабете. Учитывая, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) возникает при общем ожирении и связана с выделением гормональных веществ в жировой ткани, ученые проявили интерес к альфа-липоевой кислоте и провели исследование, чтобы выяснить, способна ли она повлиять на гормоны жировой ткани — адипокины и вызванный ими жировой гепатоз.

Адипокины, повышенный сахар и НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени – это жировая дистрофия печеночной ткани, которая возникает из-за нарушения обмена веществ, особенно при метаболическом синдроме и сахарном диабете.

НАЖБП имеет следующие формы:

— стеатоз – жировые вкрапления в печени разных размеров (мелко- или крупнокапельное ожирение); — неалкогольный стеатогепатит – ожирения печени в сочетании с воспалением, то есть хроническим гепатитом.

Гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови) и НАЖБП тесно связаны. Обе патологии часто возникают при метаболическом синдроме, для которого характерно отложение жира вокруг талии и внутри брюшной полости. Жировая ткань — это активный эндокринный орган, производящий гормоны — адипокины, которые регулируют множество реакций обмена веществ. Адипокины влияют на чувствительность клеток к инсулину, оксидативный стресс, свертываемость крови и воспалительные реакции.

Уровень некоторых адипокинов ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых болезней и неалкогольной жировой болезнью печени. Изучение патофизиологической роли адипокинов может сделать их терапевтической мишенью в борьбе с ожирением и ассоциированных с ним состояний.

Адипокины, уровень которых оценивали при исследовании эффекта альфа-липоевой кислоты на уровень сахара и состояние печени при НАЖБП

Купить Тиогамма раствор для инфузий 1,2 % 50мл в аптеках

Наименование лекарственного средства:

Торговое название препарата: Тиогамма

Группировочное название:

тиоктовая кислота

Лекарственная форма:

раствор для инфузий.

Состав:

1 флакон 50 мл раствора для инфузий 12 мг/мл содержит активное вещество: меглуминовую соль тиоктовой кислоты — 1167,70 мг (что эквивалентно 600 мг тиоктовой кислоты); вспомогательные вещества: макрогол 300 — 4000,00 мг, меглумин, вода для инъекций до 50 мл.

Описание:

Прозрачный раствор светло-желтого или желтовато-зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Метаболическое средство.

Фармакологическое действие:

Фармакодинамика

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота – эндогенный антиоксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия (восстанавливает физиологическую концентрацию глутатиона, повышает активность супероксиддисмутазы).

В качестве кофермента митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в реакциях окислительного фосфорилирования пировиноградной кислоты (ПВК) и альфа-кетокислот.

По биохимическому механизму действия близка к витаминам группы B.

Тиоктовая кислота оказывает антиоксидантное, нейротрофическое, гипогликемическое действие, улучшает метаболизм липидов:

— связываясь с избыточным количеством свободных кислородных радикалов, защищает клетки от повреждения продуктами распада; при сахарном диабете уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликирования белков в нервных клетках, уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, повышает концентрацию антиоксиданта глутатиона, тем самым, ослабляя проявления полинейропатии в виде парестезии, ощущения жжения, боли и онемения конечностей; — участвует в регулировании углеводного обмена (способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови и увеличению концентрации гликогена в печени, снижает инсулинорезистентность тканей); — стимулирует метаболизм холестерина, снижая его концентрацию в плазме крови; участвуя в метаболизме жиров, тиоктовая кислота увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности фосфоинозитидов, благодаря чему восстанавливается поврежденная структура клеточных мембран; нормализуется энергетический обмен и проведение нервных импульсов.

Фармакокинетика

При внутривенном введении время достижения максимальной концентрации – 10 – 11 мин, максимальная концентрация составляет около 20 мкг/мл. Обладает эффектом «первого прохождения» через печень. Образование метаболитов происходит в результате окисления боковой цепи и конъюгирования. Общий плазменный клиренс – 10 — 15 мл/мин. Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводится почками (80 – 90 %), в небольшом количестве – в неизменном виде. Период полувыведения составляет 25 мин.

Показания к применению:

Диабетическая полинейропатия, алкогольная полинейропатия.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания.

— Перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Способ применения и дозы:

В начале терапии препарат Тиогамма®, раствор для инфузий, вводят внутривенно в дозе 600 мг (1 флакон) в сутки в течение 2-4 недель. Флакон с препаратом вынимают из коробки и немедленно накрывают прилагаемым светозащитным футляром, т.к. тиоктовая кислота чувствительна к свету. Инфузию производят непосредственно из флакона, используя устройство (систему) для внутривенного вливания инфузионных растворов. Вводят медленно, около 1,7 мл/мин, в течение 30 мин.

Затем переходят на поддерживающую терапию препаратом тиоктовой кислоты для перорального применения в дозе 600 мг в сутки. Продолжительность курса терапии и необходимость его повторения определяется лечащим врачом.

Побочное действие:

Частота проявления неблагоприятных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ:

Частота неизвестна невозможно установить из имеющихся данных

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко: точечные кровоизлияния в слизистые оболочки, кожу, тромбоцитопения, геморрагическая сыпь (пурпура), тромбофлебит;

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна: системные аллергические реакции (вплоть до развития анафилактического шока); частота неизвестна: аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС) у пациентов с сахарным диабетом, который характеризуется частыми гипогликемиями в условиях наличия аутоантител к инсулину.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень редко: изменение или нарушение вкусовых ощущений; очень редко: судороги;

Нарушения со стороны органа зрения:

очень редко: диплопия;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

частота неизвестна: аллергические реакции — крапивница, зуд, экзема, сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

частота неизвестна: в связи с улучшением усвоения глюкозы возможно снижение концентрации глюкозы в крови. При этом могут возникнуть симптомы гипогликемии – головокружение, повышенное потоотделение, головная боль, расстройства зрения; очень редко: аллергические реакции в месте введения – раздражение, гиперемия или припухлость; очень редко: в случае быстрого введения препарата возможно повышение внутричерепного давления (возникает чувство тяжести в голове), затруднение дыхания. Данные реакции проходят самостоятельно.

— Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, головная боль.

В случае приема доз от 10 до 40 г тиоктовой кислоты в сочетании с алкоголем наблюдались случаи интоксикации, вплоть до летального исхода.

Симптомы острой передозировки: психомоторное возбуждение или помрачение сознания, как правило, с последующим развитием генерализованных судорог и развитием лактоацидоза. Также описаны случаи гипогликемии, шока, рабдомиолиза, гемолиза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, депрессии костного мозга и мультиорганной недостаточности.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Тиоктовая кислота снижает эффективность цисплатина при одновременном приеме, а также вступает в реакцию с металлсодержащими препаратами, такими как препараты железа, магния.

Тиоктовая кислота вступает в реакцию с молекулами сахаров, образуя труднорастворимые комплексы, например с раствором левулозы (фруктозы).

Усиливает противовоспалительное действие глюкокортикостероидных средств.

Инфузионный раствор тиоктовой кислоты несовместим с раствором декстрозы, раствором Рингера и с растворами, реагирующими с дисульфидными и SH – группами. При одновременном применении тиоктовой кислоты и инсулина или пероральных гипогликемических препаратов их действие может усиливаться. Этанол и его метаболиты ослабляют действие тиоктовой кислоты.

— В случае, если Вы уже принимаете другие препараты или собираетесь их принимать, перед приемом препарата Тиогамма обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Особые указания:

У пациентов c сахарным диабетом необходим постоянный контроль концентрации глюкозы крови, особенно на начальной стадии терапии. В некоторых случаях необходимо уменьшить дозу инсулина или перорального гипогликемического препарата, чтобы избежать развития гипогликемии. При возникновении симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, головная боль, расстройства зрения, тошнота) следует немедленно прекратить терапию. В единичных случаях при применении препарата Тиогамма® у пациентов с отсутствием гликемического контроля и в тяжелом общем состоянии могут развиться серьезные анафилактические реакции.

Употребление алкоголя в период терапии препаратом Тиогамма® снижает эффективность препарата и является фактором риска, способствующим развитию и прогрессированию нейропатии.

Пациентам, принимающим препарат Тиогамма®, следует воздержаться от употребления алкоголя.

Описаны случаи развития аутоиммунного инсулинового синдрома (АИС) во время лечения тиоктовой кислотой. Возможность появления АИС определяется наличием у пациентов аллелей HLA-DRB1*04:06 и HLA-DRB1*04:03.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами:

Не влияет на способность к управлению автотранспортным средством и работу с другими механизмами.

Форма выпуска:

Раствор для инфузий 12 мг/мл.

По 50 мл во флакон, изготовленный из коричневого стекла тип II, который закрывается резиновой пробкой. Пробка фиксируется с помощью алюминиевого колпачка, на верхней части которого имеется полипропиленовая прокладка. По 1 флакону или по 10 флаконов с подвесными светозащитными футлярами по количеству флаконов, изготовленными из полиэтилена черного цвета, перегородками из картона и инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше +25°С. Хранить в местах недоступных для детей!

Срок годности:

5 лет. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска:

Отпускают по рецепту.

Исследование альфа-липоевой кислоты при НАЖБП

Альфа-липоевая кислота в США применяется как безрецептурное средство для снижения сахара. Как известно, она оказывает противовоспалительное и гепатопротекторное действие, является синергистом, то есть усилителем эффекта инсулина.

Лечение альфа-липоевой кислотой повышает чувствительность клеток к инсулину и облегчает транспорт глюкозы в скелетные мышцы. Кроме того, она влияет на регуляцию контроля потребления пищи, снижает аппетит, подавляя выделение некоторых ферментов в гипоталамусе. Подобные эффекты позволили ученым предположить связь между действием альфа-липоевой кислоты и адипокинами.

Учитывая связь жирового перерождения печени и сахарного диабета было проведено исследование влияния альфа-липоевой кислоты на уровень адипокинов, инсулинорезистентность и состояние печени в целом.

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с двумя параллельными группами было выбрано пятьдесят пациентов с НАЖБП, которые должны были принимать ежедневно две капсулы с альфа-липоевой кислотой (1 капсула содержит 600 мг антиоксиданта) или две капсулы плацебо в контрольной группе, ежедневно в течение 12 недель. Все участники получили рекомендации по вопросу здорового питания.

Эффективность альфа-липоевой кислоты оценивалась по следующим параметрам:

— Антропометрические показатели (ИМТ, окружность талии); — Ферменты печени (АЛТ, АСТ); — Адипокины (лептин, резистин, адипонектин); — Ирисин (белок, усиливающий сжигание “белого” жира).

Через 12 недель результаты опыта выявили следующее:

— Значительно снизились уровни инсулина и лептина в сыворотке у участников, принимавших биодобавку, по сравнению с группой, принимавшей плацебо; — ИМТ, окружность талии, показатели крови (уровень глюкозы, резистина, ирисина и печеночных ферментов) в обеих группах были одинаковые после окончания опыта. — Добавление альфа-липоевой кислоты привело к статистически значимому увеличению количественного показателя чувствительности к инсулину, уровня адипонектина в сыворотке и соотношения адипонектина и лептина по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо. — В конце исследования значительно улучшилось состояние печени в обеих группах.

Альфа-липоевая кислота (АЛК) широко используется для лечения диабетической полинейропатии (ДПН) во всем мире. Столь масштабное использование вещества делает необходимым детальное рассмотрение оснований для применения АЛК при ДПН и эффективности ее инфузионной и таблетированной форм у больных сахарным диабетом (СД) и ДПН.

Этот вопрос крайне важен с медико-социальной и экономической точек зрения, так как рост числа больных СД в мире приняло характер неинфекционной эпидемии. По мнению специалистов, высказанному в 2004 г., число больных СД должно вырасти от 170 млн человек в 2000 г. до 366 млн к 2030 г. [1]. Однако уже в 2012 г. число больных СД достигло 370 млн человек, причем СД 2-го типа стал все чаще выявляться у лиц более молодого возраста. Более поздний прогноз (2010 г.) отмечает, что к 2030 г. число пациентов с СД в мире возрасте до 439 млн [2]. Согласно нынешним экспертным прогнозам к 2030 г. в мире будет насчитываться более полумиллиарда больных С.Д. Медицинская наука должна встретить эпидемию СД, имея четкую стратегию борьбы с самой болезнью и ее осложнениями, которые в настоящее время выходят на первый план в качестве причины инвалидизации и смерти больных СД, особенно ДПН.

ДПН — заболевание, при котором развивается прогрессирующая гибель волокон периферических нервов, что проявляется нарушениями чувствительности различных модальностей, снижением силы дистальных мышц ног, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, нарушением сна, ухудшением качества жизни и увеличением смертности у больных СД [3, 4]. Возможности контроля СД (инсулинотерапия, помпы, современные сахароснижающие таблетированные препараты), позволяющие добиваться у большинства больных целевых цифр гликемии натощак и после еды, выводят на первый план поздние осложнения СД, в том числе ДПН [5].

Известно, что основной причиной формирования поздних осложнений СД является достаточно длительная гипергликемия. Однако неясно, существует ли возможность предупреждения развития ДПН с помощью только хорошего контроля гликемии. В обзоре результатов исследований по изучению влияния усиления контроля СД на ДПН, имеющихся в Кохрановской базе данных, сделан вывод, что больные СД 1-го и 2-го типов по-разному отвечают на хороший контроль гликемии [6]. При С.Д. 1-го типа (1228 больных) хороший контроль гликемии достоверно уменьшал риск развития ДПН, в то время как у больных СД 2-го типа (6669 больных) не отмечено достоверного изменения вероятности развития ДПН. Авторы особо отмечают, что усиление контроля гликемии чревато развитием гипогликемических состояний, и при назначении интенсивной терапии необходимо взвешивать отношение риск/польза. Исследование ACCORD показало возможность увеличения смертности при использовании у больных СД 2-го типа интенсивной терапии при отсутствии существенного влияния на риск развития микрососудистых нарушений, что заставило прекратить исследование [7]. Не вызывает сомнения, что хороший контроль СД является приоритетным в профилактике развития ДПН. Но все-таки основной вывод, который можно сделать, анализируя исследования по влиянию интенсивной терапии СД на ДПН, заключается в том, что только строгого контроля гликемии мало, необходимо специальное лечение ДПН, основанное на использовании препаратов, которые действуют на патогенетические механизмы формирования патологии нервных клеток.

Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к нарушению функции микроциркуляторных сосудов и волокон периферических нервов. Связь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [8, 9]. В 2001 г. американский ученый M. Brownlee обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза ДПН, указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению нервных волокон и сосудов микроциркуляторной системы [10]. В 2003 г. были опубликованы результаты экспериментальных исследований, развивающих эту теорию [11], а M. Brownlee был удостоен чести прочитать в 2005 г. Бентингскую лекцию.

В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет оксидантный стресс, вызывающий блокаду утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов ее обмена, запускающих полиоловый путь утилизации глюкозы, активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs

). Оксидантный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантные ферменты) организма, выступает запускающим фактором для нарушения обмена глюкозы. В определенной мере эту теорию подтверждают факты о связи сроков развития ДПН у больных СД с полиморфизмом определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена
PARP
, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [12, 13].

Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. В первую очередь используются препараты, обладающие антиоксидантным эффектом. Из этих препаратов наиболее хорошо доказана эффективность АЛК. В зарубежной и отечественной литературе опубликовано большое количество обзоров, посвященных применению АЛК при ДПН [14—17]. Для удобства применения препарат выпускается в дозировке 300 мг и 600 мг. АЛК может использоваться в виде внутривенных капельных инфузий и в таблетированной форме.

АЛК — естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, таких как пируват и α-кетоглютарат [18]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования, и представляет собой рацемическую смесь R (+) и S (–)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо — в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R (+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала — супероксида. Дигидролипоевая кислота не применяется в качестве лекарственного препарата, так как при хранении легко окисляется.

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [19—21]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [22—24]. Из проведенных экспериментальных и клинических исследований механизма действия АЛК можно сделать обоснованный вывод о том, что она действует на патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ДПН.

Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), проведенное в Германии [25]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2-го типа была проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100 мг, 600 мг, 1200 мг, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 нед). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score — общая шкала симптомов невропатии), которая позволяла оценить интенсивность и частоту в течение последних 24 ч основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [8]. Оценка по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 мг и 1200 мг достоверно снижалась через 3 нед по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р

<0,002). В исследовании ALADIN была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной. Также в контролируемом исследовании была доказана эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК. В дальнейшем в Германии проведено исследование ALADIN III, в котором у 2 амбулаторных групп больных СД 2-го типа (167 и 174 пациента соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 нед [26]. Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики и показало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2-го типа с ДПН при внутривенном введении АЛК. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY было выполнено в России с той же целью, что и исследование ALADIN [27, 28]. Обследовали до и после лечения с использованием шкал TSS (ежедневно) и NIS LL (Neuropathy Impairment Score Lower Limb — Счет невропатического дефицита в ногах) 120 больных СД 1-го и 2-го типов с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед. Была показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики (рис. 1). Эффективность амбулаторного 3-недельного внутривенного введения АЛК больным СД (
n
=241) в сравнении с плацебо (
n
=236) с применением шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы была отражена также в исследовании NATHAN II Study (Neurological Assessment of Thioctic Acid II) [29].

Рис. 1. Эффективность внутривенного введения АЛК [28].
Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [30]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК по шкале TSS в сравнении с плацебо (p

<0,05). Снижение общего балла по шкале TSS более чем на 50% было отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (
p
<0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только в 3 из указанных исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение АЛК в течение 3 нед (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении неврологического дефицита.

Определение эффективности таблеток АЛК было выполнено в Oral Pilot Study (ORPIL), изучавшем эффективность приема в течение 3 нед таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2-го типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [31]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p

=0,021). Оценка по шкале неврологических расстройств (NDS) достоверно уменьшалась в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (
p
=0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняло статистическую обработку. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) у 73 больных СД 2-го типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения таблетки АЛК (200 мг 4 раза в день) или плацебо в течение 4 мес. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению с группой плацебо (
p
<0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [31].

В исследовании ALADIN III 509 амбулаторных больных СД 2-го типа с ДПН были разделены на три группы. 1-я группа (n

=167) получала внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 нед, а затем таблетки АЛК по 600 мг 3 раза в день в течение 6 мес. 2-я группа (
n
=174) — внутривенно 600 мг АЛК в течение 3 нед, после чего переводилась на таблетки плацебо 3 раза в день в течение также 6 мес. 3-я группа (
n
=168) по аналогичной схеме получала плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Не было получено достоверной разницы через 7 мес между 1-й и 3-й группами. В другом исследовании, проведенном в России, было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения АЛК в течение первого месяца наблюдалось дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшался только через 6 мес [32]. Таким образом, целесообразность назначения таблетированной формы после окончания курса внутривенного введения АЛК нуждается в дальнейшем подтверждении.

Целесообразность длительного приема таблеток АЛК с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучали в исследовании ALADIN II. 1-я группа больных СД 1-го и 2-го типа (n

=18) получала таблетки АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, 2-я (
n
=27) — в дозе 600 мг 1 раз в день, 3-я группа (
n
=20) — плацебо. Исследование продемонстрировало увеличение скорости распространения возбуждения по чувствительному нерву (
n. suralis
) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших АЛК. Амплитуда потенциала действия этого нерва достоверно увеличивалась только в группе больных, получавших 600 мг АЛК (
p
<0,05), а скорость распространения возбуждения по двигательному нерву (
n. tibialis)
достоверно возросла по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг АЛК. Через 2 года не было отмечено различий между группами по баллам шкалы NDS.

В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном в 1999 г. в Германии K. Ruhnau и соавт. [33] отметили, что прием 1800 мг АЛК в виде таблеток вызывает достоверно большее уменьшение позитивной невропатической симптоматики (по шкале TSS), чем прием таблеток плацебо (рис. 2). В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SYDNEY 2 принимали участие 181 пациент из России и Израиля, которые получали АЛК 1 раз в день 600 мг (45 больных), 1200 мг (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 нед после получения в течение 1 нед плацебо (оценивалась стабильность баллов по шкале TSS) [34]. Проведен анализ динамики по шкалам TSS, шкале невропатических симптомов и изменений (NSC) и NISLL. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в 1-й группе на 4,9 (51%) балла, на 4,5 (48%) балла во 2-й группе и на 4,7 (52%) балла в 3-й группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р

<0,05) по отношению ко всем группам лечения (см. рис. 2). Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК не дозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день является оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение.

Рис. 2. Баллы по шкале TSS при приеме таблеток АЛК.
Очень важным является вопрос, способна ли АЛК замедлить или остановить прогрессирование ДПН при длительном применении. В рандомизированном двойном слепом исследовании NATAN-1 460 пациентов с СД и ДПН получали 600 мг АЛК или плацебо в течение 4 лет. Контролировали шкалу NIS LL, 5 электрофизиологических тестов, вариабельность сердечного ритма и порог вибрационной чувствительности [35]. Показано достоверное различие между группой, получавшей АЛК, и группой плацебо в отношении неврологического дефицита, вариабельности сердечного ритма и скорости проведения возбуждения. Таким образом, АЛК может использоваться не только в виде коротких курсов для улучшения состояния больных, но и в виде длительной терапии с целью профилактики прогрессирования ДПН и предотвращения развития синдрома «диабетической стопы».

Можно сделать заключение, что многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность внутривенного капельного введения и перорального приема АЛК у больных ДПН.

Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД с ДПН препаратами АЛК. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14—15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следует 2-дневный перерыв. Результаты исследования эффективности внутривенного введения АЛК у больных ДПН свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования доз 600 мг и 1200 мг оказался сопоставимым. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных.

Можно считать обоснованным предложения по приему после окончания курса инфузий в течение 2—3 мес таблеток АЛК в дозе 600 мг в день. Применение больших доз АЛК (1200 мг и 1800 мг) в таблетках, судя по результатам исследования SYDNEY 2, не привело к более существенному улучшению состояния больных ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличивалось.

Эффективность лечения АЛК была проанализирована ведущими специалистами мира по ДПН. В 2010 г. были опубликованы результаты совещания так называемой Торонтской группы экспертов по ДПН [36]. В эту группу входят наиболее известные во всем мире ученые и врачи, которые занимаются изучением ДПН, из США, Англии, Канады, Германии, Франции, Голландии, Италии, Дании, Шотландии, Венгрии. В публикации обсуждаются и даются экспертные заключения по проблемам классификации, стадийности, диагностики и лечения ДПН. Авторы статьи заключают, что АЛК — единственное патогенетическое средство лечения ДПН с эффективностью, доказанной в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях с уровнем доказательности — класс А.

Остается открытым вопрос о целесообразности назначения АЛК в виде инфузий или приема таблеток больным с недостаточной или плохой компенсацией С.Д. Исследований по сравнению эффективности АЛК в зависимости от степени компенсации СД немного и выводы не являются однозначными. Можно сказать, что исследования более ранних лет, когда были другие целевые цифры гликемии, определяющие компенсацию СД, проводились при верхней границе HbA1C, позволяющей включать больных в исследование до 10%, например в исследовании SYDNEY. При этом в исследованиях была отмечена высокая эффективность АЛК.

В небольшой работе 2013 г. [37] сравнили эффективность лечения АЛК в течение 4 мес у 20 больных СД 2-го типа с манифестной ДПН в 2 группах. В 1-й группе (хороший контроль гликемии) HbA1C был менее 7%, во 2-й группе (плохой контроль гликемии) HbA1C был более или равен 7%. Авторами был сделан вывод, что АЛК была эффективна в обеих группах, но статистически значимо в группе хорошего контроля гликемии. Будущие более масштабные исследования позволят точнее ответить на этот вопрос. С нашей точки зрения, начинать лечение ДПН АЛК следует, не дожидаясь полной компенсации СД.

Важным с практической точки зрения является вопрос о возможности АЛК уменьшать болевой синдром. В последние годы голландскими учеными были опубликованы 2 работы, посвященные этому вопросу [38, 39]. Они обобщили все имеющиеся в литературе клинические исследования по инфузионному и таблетированному применению АЛК у больных ДПН. Был сделан вывод, что инфузии 600 мг АЛК в течение 3 недель быстро уменьшают выраженность болевого синдрома при ДПН. В отношении способности таблетированной формы АЛК быстро уменьшать выраженность боли остаются сомнения, так как длительность приема таблеток АЛК в исследованиях была месяц и более. Способность АЛК уменьшать болевой синдром при ДПН связана не только с улучшением состояния периферических нервных волокон, относящихся к соматосенсорной системе. В последнее время было выявлено, что АЛК может модулировать Т-тип кальциевых каналов, что изменяет болевую импульсацию [40]. В том случае, если интенсивность боли при ДПН превышает 3 балла по ВАШ, целесообразно одновременно с АЛК подключать к лечению стандартную терапию невропатической боли противоэпилептическими препаратами (габапентин, прегабалин), антидепрессантами (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин). При интенсивности боли до 3 баллов можно использовать инфузии АЛК, которая хотя и более медленно, чем противоэпилептические препараты и антидепрессанты, уменьшает выраженность боли, но делает это весьма надежно.

Разработка патогенетической терапии ДПН остается в центре внимания ученых и клиницистов. За последние годы проведены многочисленные рандомизированные клинические исследования оценки эффективности при лечении ДПН для таких лекарственных препаратов, как актовегин, ацетил-L-карнитин, ингибиторы альдозоредуктазы (ранирестат, эпалрестат), трайкор. Вместе с тем эффективность лечения ДПН АЛК остается к настоящему моменту наиболее доказанной, что делает препараты АЛК ключевыми при лечении ДПН в стационаре (инфузии) и амбулаторно (таблетки).

Выводы

Согласно результатам, прием добавок альфа-липоевой кислоты в течение 12 недель повышает чувствительность к инсулину, нормализует его уровень в сыворотке крови, а также содержание адипонектина и лептина, не влияя на показатели ИМТ и окружность талии, концентрацию ферментов печени, резистина и ирисина.

Данные исследований позволяют использовать биодобавки с альфа-липоевой кислотой для снижения инсулинорезистентности и нормализации уровня сахара в крови у больных с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, ожирением и НАЖБП. Нормализация уровня сахара помогает снизить риск жирового перерождения печени у больных с ожирением и сахарным диабетом.

Эффективность тиоктовой кислоты в лечении диабетической полинейропатии

О статье

7094

0

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 08.12.2008 стр. 1870

Рубрика: Эндокринология

Авторы: Аметов А.С. 1 , Солуянова Т.Н. 1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Для цитирования:

Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Эффективность тиоктовой кислоты в лечении диабетической полинейропатии. РМЖ. 2008;28:1870.

Дистальная симметричная сенсомоторная диабетическая полинейропатия (ДПН) относится к наиболее распространенным осложнениям сахарного диабета (СД) и является одной из главных причин инвалидизации больных СД. По данным эпидемиологических исследований, в зависимости от используемых методов обследования частота развития ДПН при СД варьирует от 5 до 100% [9]. Диабетическая нейропатия значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп, ожогов, обморожений и гангрены [4]. Уста­новлено, что от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных сахарным диабетом, поэтому крайне важно вовремя диагностировать нейропатию и принять соответствующие меры профилактики и лечения. В настоящее время для предупреждения развития ДПН основное внимание уделяется поддержанию нормогликемии. Однако при далекозашедших стадиях диабетической полинейропатии требуется удерживать уровень глюкозы крови в близких к норме параметрах в течение нескольких месяцев или даже лет для того, чтобы добиться положительного эффекта в поврежденных нервах. Поэтому часто требуется дополнительное фармакологическое лечение диабетической периферической нейропатии.

В настоящее время феномен «окислительного стресса» рассматривают, как основную причину формирования поздних осложнений сахарного диабета, в том числе генерализованного поражения нервов [6]. В условиях хронической гипергликемии процессы аутоокисления глюкозы, активации перекисного окисления липидов и значительного накопления конечных продуктов гликирования белков приводят к избыточному образованию свободных кислородных радикалов, нарушающих деятельность клеточных структур (в первую очередь эндотелия). Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, которая не только определяет дисфункцию нерва, но и усиливает активность свободнорадикального окисления в нервных волокнах, замыкая, таким образом, «порочный круг» [3]. Учитывая вышеизложенное, в настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных диабетической полинейропатией. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении нейропатии, является тиоктовая кислота (Тиоктацид) [1]. Высокая эффективность и патогенетическое действие Тиоктацида доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY, NATHAN). В исследовании ALADIN–I было показано, что внутривенное введение 600 мг Тиоктацида в течение 3 недель привело к уменьшению клинических проявлений полинейропатии на 65% по сравнению с плацебо. В исследовании ALADIN–II, продолжающемся в течение 2 лет, при применении тиоктовой кислоты в дозе 600 или 1200 мг выявлено существенное улучшение проведения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам по сравнению с плацебо, а также отмечена хорошая переносимость препарата при долговременной пероральной терапии. В исследовании ALADIN–III после 3 не­дель внутривенного лечения Тиоктацидом наблюдалось значительное уменьшение неврологического де­фи­цита, улучшение чувствительности и рефлексов. После по­сле­дующего перорального лечения тиоктовой кислотой в дозе 600 мг 3 раза в сутки отмечалась тенденция к такому же улучшению по сравнению с плацебо [7]. Ре­зультаты исследования ORPIL показали, что у 24 па­ци­ен­тов, участвующих в исследовании, при использовании тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг в сутки в течение 3 недель уменьшались нейропатические симптомы и не­врологический дефицит, в то время как частота развития побочных эффектов была сопоставима с плацебо. В исследовании DECAN лечение в течение 4 мес. пациентов с СД, страдающих кардиальной нейропатией, хо­ро­шо переносимой дозой Тиоктацида 800 мг в сутки при­вело к значительному улучшению функции нервных волокон вегетативной нервной системы, что проявилось увеличением вариабельности сердечного ритма [9]. Исследование SYDNEY I показало, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в те­че­ние 3 недель приводит к клинически значимому снижению позитивной нейропатической симптоматики [2]. При проведении мета–анализа исследований ALADIN, ALADIN–III, SYDNEY–I, NATHAN–II (неопубликованное), включающего 1258 пациентов, показано, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 недель значительно уменьшает позитивную нейропатическую симптоматику и неврологический дефицит [8]. Но для пациентов старшей возрастной группы, работающих больных СД внутривенное применение Тиоктацида не всегда приемлемо. Биодоступность таблетированной формы значительно повышается при использовании тиоктовой кислоты быстрого высвобождения (Тиоктацид БВ). Это сделало актуальными вопросы об эффективной терапевтической дозировке Тиоктацида БВ и возможности назначения таблетированной формы тиоктовой кислоты быстрого высвобождения без предварительного проведения инфузий, что раньше было обязательным условием терапии. Для изучения эффективности влияния тиоктовой кислоты на клинические проявления диабетической полинейропатии в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования SYDNEY II было обследовано 87 пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, проходивших стационарное лечение в эндокринологических отделениях НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД» и обратившихся на амбулаторный прием на кафедру эндокринологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава в период с 2004 по 2006 г. Критериями включения в исследование являлись: стаж сахарного диабета 1 и 2 типа более 1 года; симметричная сенсомоторная периферическая полинейропатия, по крайней мере, стадии 2, связанная с диабетом (после тщательной оценки других причин нейропатии); уровень НвА1с<10%; возраст от 18 до 74 лет; оценка по шкале TSS>7,5 баллов. Из исследования исключались пациенты, принимавшие антиоксиданты в течение последнего месяца до начала исследования; с нейропатией любого другого генеза; с наличием тяжелых заболеваний периферических кровеносных сосудов, пролиферативной ретинопатии, клинически значимых сердечных, легочных, желудочно–кишечных заболеваний, язвенных поражений стоп, беременности, кормления грудью; с отягощенным аллергологическим анамнезом; злоупотребляющие алкоголем. Учитывая критерии включения, критерии исключения, 87 пациентов были случайным образом рандомизированы и разделены на 4 группы, 1–я из которых получала плацебо (n=19), 2–я – Тиоктацид 600 мг (n=22), 3–я – Тиоктацид 1200 мг (n=23), 4–я – Тиоктацид 1800 мг (n=23) (табл. 1). Все пациенты в течение 5 недель получали препарат по 3 таблетки утром за 30 минут до завтрака. Каждые 7 дней у них производилась оценка TSS. NISLL и электромиографическое исследование проводились до и после лечения. Соотношение СД 1 и 2 типа, а также длительность СД и ДПН представлены в таблице 2. При сравнительном анализе между 4 группами пациентов не наблюдались достоверные различия по показателям возраста, веса, ИМТ, длительности сахарного диабета, длительности ДПН, что говорит об однородности этих групп. Для оценки диабетической периферической дистальной полинейропатии учитывались жалобы пациентов и проводились исследования, результаты которых заносились в специально разработанные таблицы. У пациентов оценивались следующие субъективные симптомы: «стреляющие» боли, жжение, парестезии, онемение. Количественный анализ жалоб осуществлялся по шкале TSS, представленный в таблице 3. Количественно объективные симптомы оценивались по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score of lower limbs–объективный невропатический счет для нижних конечностей), так как у абсолютного большинства пациентов наиболее рано симптомы появляются на нижних конечностях. По шкале NISLL мышечную силу оценивали по следующим показателям: сгибание бедра, разгибание бедра, сгибание в коленном суставе, разгибание в коленном суставе, сгибание в голеностопном суставе, разгибание в голеностопном суставе, сгибание пальцев стопы, разгибание пальцев стопы. Оце­нивали коленный и ахиллов рефлексы. Тестирова­ние порога болевой, тактильной и вибрационной чувствительности осуществляли в области дорсальной поверхности у основания ногтевого ложа концевой фаланги большого пальца стопы. Исследование функционального состояния периферических нервов проводили методом стимуляционной ЭМГ на приборе «Нейро­электро­миограф–2» фирмы МБН (Россия). Тестировали функцию двигательных (n. рeroneus, n. tibialis) и чувствительного (n. suralis) нервов. Изучение проводящей функции моторных нервов проводилось на основе анализа миограммы, а сенсорных нервов – на основе анализа нейрограммы. При этом анализировались следующие параметры: скорость распространения возбуждения (СРВ) по сенсорным и моторным волокнам, амплитуда моторного ответа и сенсорного потенциала, резидуальная латенция. За нормальные показатели принимали скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам малоберцового и большеберцового нервов >40 метров в секунду (м/с). СРВ по чувствительным волокнам икроножного нерва >40 м/с. Амплитуда М–ответа: малоберцовый, большеберцовый нервы >3,5 милливольт (мВ); амплитуда потенциала действия икроножного нерва >5 микровольт (мкВ). Верхняя граница нормы резидуальной латентности (РЛ) составляет для малоберцового, большеберцового нервов – 3,0 миллисекунды (мс). Результаты собственных наблюдений Основополагающей при анализе эффективности терапии тиоктовой кислотой у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа в проводимом исследовании являлась оценка клинических проявлений ДПН по данным шкалы TSS (табл. 4). Таким образом, в группе пациентов, принимающих Тиоктацид 600 мг, достоверные различия (р<0,05) по сравнению с плацебо появились на 5–й неделе лечения (день 42) и составили 3,04±2,77, хотя и до этого отмечалось клинически значимое снижение суммы общих симптомов по шкале TSS на 3–й неделе лечения, но эти изменения были статистически недостоверны (р>0,05). При использовании Тиоктацида 1200 мг достоверные различия появились к 3–й неделе приема препарата (день 28) и составили 4,94±2,06 по сравнению с плацебо 6,54±2,49 (р<0,005). И, наконец, при оценке лечения самой большой из исследуемых доз препарата – 1800 мг статистически значимые различия появились уже ко 2–й неделе приема Тиоктацида (день 21) и составили 5,95±2,43 против 7,82±2,05 при использовании плацебо (р<0,05). Учитывая, что первая неделя наблюдения представляла собой односторонний плацебо – период для выявления и исключения плацебо–респондеров, оценку изменений шкалы TSS в каждой группе производили с 7–го дня лечения (табл. 5). На первой неделе лечения (день 7 – день 14) происходило достоверное снижение общего счета TSS в каждой группе (р<0,005), кроме плацебо (р>0,05). Со 2–й недели приема препарата и до конца лечения достоверное уменьшение жалоб по шкале TSS происходило в каждой группе (р<0,005) и в конце лечения (день 42) составило в группе плацебо 4,96±3,15, в группе, принимающей Тиоктацид 600 мг, 3,04±2,77, 1200 мг – 3,05±2,91, 1800 мг – 3,54±2,89. Несомненно интересной стала оценка динамического изменения каждого симптома на фоне лечения различными дозами Тиоктацида БВ в сравнении с плацебо. На скрининге жалобы на боль в стопах с учетом частоты возникновения и интенсивности за последние 24 часа в группе, получающей плацебо, составили 2,65±0,55 баллов, при приеме Тиоктацида 600 мг – 2,83±0,47, 1200 мг – 2,82±0,19, 1800 мг – 2,54±0,20. Достоверных различий между группами выявлено не было (р>0,05). Оценка изменений проводилась также с 7–го дня приема препарата, учитывая однонедельный односторонний слепой плацебо–период (рис. 1). Статистически значимое уменьшение боли отмечалось к концу 2–й недели (день 21) приема препарата и составило 1,36±0,75 (p=0,04). Но при дальнейшем лечении достоверной разницы в сравнении с плацебо не получено (при оценке боли на 28, 35, 42–й дни р>0,05). Достоверные различия при приеме Тиоктацида 1200 мг наблюдались с 4–й недели приема (день 35, 42–й р<0,05). До этого со 2–й недели выявлялось клиническое улучшение, но которое не было статистически значимым (р>0,05). На фоне приема Тиоктацида 1800 мг достоверное уменьшение болей в стопах произошло на 2–й неделе (день 21) и составило 1,14±0,17 балла по сравнению с 1,86±0,82 балла на плацебо (р<0,05). В дальнейшем каждые 7 дней лечения разница при использовании Тиоктацида 1800 мг оказывалась статистически значимой по отношению к плацебо и по окончании лечения к концу 5–й недели (день 42) составила 0,47±0,15 балла против 1,10±1,08 балла на плацебо (р<0,05). Таким образом, при оценке боли также как и в общем счете TSS наблюдается дозозависимый эффект Тиоктацида. Следующим оцениваемым симптомом явилось жжение, которое на скрининге в группе, получащей плацебо, составило 2,34±1,30 балла, Тиоктацид 600 мг – 2,22±1,22 балла, 1200 мг – 1,96±0,28 балла, 1800 мг – 2,04±0,24 балла. Достоверных различий в группах по оценке данного симптома выявлено не было (р>0,05) (рис. 2). На фоне приема Тиоктацида 600 мг отмечалось клинически значимое ослабление симптоматики к 4–5–й не­делям лечения (день 35, 42), достоверное в данной группе пациентов (р<0,05), но статистически незначимое по сравнению с плацебо (р>0,05). На фоне лечения Тиоктацидом 1200 мг отмечается клинически значимое снижение жжения с 1,87 ± 0,26 балла на начало приема активного препарата до 0,72 ± 0,22 балла к 42–му дню (5–я неделя ) (р<0,05), но которое не является достоверным при сравнении с плацебо (р>0,05). При приеме Тиоктацида 1800 мг жжение снизилось с 1,91±0,23 балла на 7–й день наблюдения до 0,83±0,20 баллов к 42–му дню, что является достоверным (р<0,05), но статистически незначимо по сравнению с плацебо (р>0,05). Третьим оцениваемым симптомом шкалы TSS являются парестезии, которые на скрининге составляли в группе, принимающей плацебо 2,37±0,73 балла, Тиоктацид 600 мг 2,30±0,96 баллов, 1200 мг 2,37±0,16 балла, 1800 мг 2,32±0,16 балла и не имели достоверных различий между собой (р>0,05) (рис. 3). На фоне приема Тиоктацида 600 мг жалобы на покалывание снизились с 2,13±0,99 баллов (день 7) до 0,70±1,02 (день 42) и были статистически значимы между собой (р<0,05), но не имели достоверных различий в сравнении с плацебо (р>0,05). При приеме Тиоктацида 1200 мг в начале лечения (день 7) парестезии составляли 2,14±0,14 балла, снизившись к окончанию лечения (день 42) до 0,67±0,22 балла (р<0,05). Статистически достоверная разница по сравнению с плацебо наблюдалась на 2–й неделе лечения (р<0,05). На фоне лечения Тиоктацидом 1800 мг жалобы на парестезии снизились с 2,19±0,12 баллов (день 7) до 0,82±0,20 баллов (день 42). Достоверные различия между группами получены ко 2–й неделе наблюдения (р<0,05). Последним оцениваемым симптомом явилось онемение, которое на скрининге в группе плацебо составило 2,93±0,87 балла, Тиоктацид 600 мг 2,94±0,70 балла, 1200 мг 2,86±0,14 балла, 1800 мг 2,93±0,16 балла. Статистически значимых отличий между группами не выявлено (р>0,05) (рис. 4). При лечении Тиоктацидом 600 мг онемение снизилось с 2,72±0,66 баллов (день 7) до 1,21±1,15 балла (день 42) (р<0,05). Но достоверных различий по сравнению с плацебо не получено на протяжении 5 недель лечения (р>0,05). На фоне терапии Тиоктацидом 1200 мг онемение снизилось с 2,81±0,15 балла (день 7) до 1,13±0,24 балла (день 42), что оказалось также статистически достоверно, как и в предыдущей группе (р<0,05), но незначимо по сравнению с плацебо (р>0,05). В группе, получающей Тиоктацид 1800 мг, онемение в начале терапии (день 7) составило 2,62±0,19 балла, уменьшившись до 1,42±0,27 балла в конце лечения (день 42) (р<0,05). Но достоверных отличий по отношению к плацебо не выявлено (р>0,05). После оценки TSS исследовалась в динамике шкала NISLL, включающая определение мышечной силы, коленного и ахиллова рефлексов, тактильной, болевой, вибрационной видов чувствительности и мышечно–суставного чувства на фоне применения различных дозировок Тиоктацида в сравнении с плацебо (табл. 6). Суммарный счет NISLL в группе, получающей плацебо, составил 10,06±2,35 балла, Тиоктацид 600 мг 9,73±6,02 балла, 1200 мг 11,36±4,27 баллов, 1800 мг 9,85±3,08 балла. Достоверных различий между группами не выявлено (р>0,05) (рис. 5). На фоне лечения значимые отличия выявлены в группе, принимающей Тиоктацид 600 мг, и составили 6,82±4,44 балла (р<0,05). Близкие к достоверным показатели в группе, использующей Тиоктацид 1800 мг – 7,29±2,52 (p=0,052). Статистически незначимо изменение NISLL при лечении 1200 мг Тиоктацида (р>0,05) и составило 9,29±4,2 балла. Таким образом, в проведенном исследовании показано, что быстрейшее наступление клинического эффекта происходило при приеме Тиоктацида 1800 мг (со 2 недели, р<0,05 в сравнении с плацебо), на фоне приема 1200 мг Тиоктацида с 3 недели, 600 мг к окончанию лечения – 5 неделе (р<0,05 в сравнении с плацебо). Снижение общего счета TSS на 62% произошло в группе Тиоктацида 600 мг, на 63,5% 1200 мг, на 53% 1800 мг в сравнении на 38% на плацебо (р<0,05). В изменении NISLL различий не было между Тиоктацидом 1200 мг и плацебо, но имелись достоверные отличия между Тиоктацидом 600 мг и плацебо (р<0,05) и близкие к достоверным значения между Тиоктацидом 1800 мг и плацебо (p=0,052). Также для оценки эффективности лечения использовали электромиографическое обследование 2–х двигательных (n. peroneus – малоберцовый нерв, n. tibialis – большеберцовый нерв) и 1–го чувствительного нерва (n. suralis – икроножный нерв). В качестве исследуемых показателей малоберцового нерва сравнивались амплитуда М–ответа на стопе, амплитуда М–ответа на голени, амплитуда М–ответа в области коленного сустава, СРВ на голени, СРВ в области коленного сустава, резидуальная латентность на фоне лечения в каждой группе и в сравнении с плацебо (табл. 7). На фоне лечения улучшение амплитуды М–ответа на стопе, амплитуды М–ответа на голени отмечено при приеме Тиоктацида 600 мг, но оно не достигло достоверных значений. Увеличение СРВ в области коленного сустава, близкое к достоверному, наблюдалось в группе, принимающей Тиоктацид 1200 мг. На основании полученных данных установлено, что при ДПН у больных СД 1 и 2 типа наиболее часто страдает амплитуда М–ответа, затем снижается скорость распространения возбуждения и нарушается резидуальная латентность, что подтверждается ранее проведенными исследованиями. При электромиографическом исследовании n. tibialis исследовались амплитуда М–ответа на стопе, амплитуда М–ответа в области коленного сустава, СРВ на голени, резидуальная латентность на фоне лечения в каждой группе на фоне терапии тиоктовой кислотой (табл. 8). Таким образом, статистически значимых изменений электромиографических параметров n. tibialis на фоне 5 недель лечения Тиоктацидом БВ выявлено не было. При исследовании икроножного нерва у пациентов с ДПН оценивались в динамике амплитуда ПД, СРВ на голени (табл. 9). Отмечено повышение амплитуды М–ответа во всех группах, но оно не достигло уровня статистической значимости. Для оценки влияния метаболических и других факторов на развитие дистальной диабетической полинейропатии проведен корреляционный многофакторный анализ между ЭМГ параметрами n. рeroneus, n. tibialis n. suralis, с одной стороны, и такими значениями, как возраст больных, вес, ИМТ, длительность СД, НвА1с, гликемией натощак, TSS, NISLL, с другой стороны. Умеренная достоверная связь наблюдается между РЛ n. peroneus и весом пациентов. Связь средней силы, но не достигшая уровня достоверности, имелась между РЛ n. peroneus, амплитудой М–ответа на стопе, на колене и возрастом. СРВ на голени n. tibialis и амплитуда ПД n. suralis имеют обратную среднюю связь средней силы с длительностью СД, но также не достигают статистически значимых различий. Обратная достоверная умеренная связь имеется между амплитудой М–ответа на колене n. tibialis, СРВ на голени n. tibialis и NISLL. Амплитуда М–ответа на голени n. peroneus, СРВ на голени n. peroneus, СРВ в области колена n. peroneus, амплитуда ПД n. suralis также имели обратную умеренную связь с TSS, но не достигли статистически значимых различий. Также нами оценивалась корреляционная связь между контролем углеводного обмена (НвА1с) и TSS. Отмечена связь средней силы (r 0,12), недостоверная (р=0,59). Таким образом, в результате комплексного клинико–нейрофизиологического исследования у пациентов с СД 1 и 2 типа было показано, что наиболее ранним электромиографическим показателем поражения чувствительного нерва при сахарном диабете является снижение потенциала действия; поражения двигательного нерва – снижение амплитуды М–ответа; скорость распространения возбуждения обоих нервов нарушаются позднее. Снижение общего счета TSS произошло в группах пациентов, принимавших Тиоктацид в су­точной дозе 600 мг – на 62%, 1200 мг – на 63,5%, 1800 мг – на 53%, и лишь на 38% в группе плацебо. Умень­ше­ние боли происходило со второй недели приема Тиоктацида в суточной дозе дозе 1800 мг, с четвертой недели приема в дозе 1200 мг и только к пятой неделе на фоне приема 600 мг Тиоктацида. Достоверное уменьшение неврологических симптомов в динамике выявлено в группе, принимающей Тиоктацид 600 мг в сутки; в группе, использующей Тиоктацид 1800 мг, отмечена тенденция к положительной динамике неврологической симптоматики. При наличии боли, как преобладающего симптома шкалы TSS, целесообразно начинать лечение с 1800 мг Тиоктацида БВ. Учитывая дозозависимый эффект развития побочных явлений, во всех остальных случаях оптимальной является дозировка 600 мг Тиоктацида БВ.

Литература 1. Аметов А.C., Строков И.А., Самигуллин Р. Антиоксидантная терапия диабетической полинейропатии // РМЖ. 2005. Т. 13. № 6. С. 339–43. 2. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа–липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69–73. 3. Балаболкин МИ, Креминская ВМ, Клебанова ЕМ Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами