Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии

Сахарный диабет — тяжелое заболевание, часто приводящее к инвалидности и смерти. Его лечение является одной из приоритетных задач современной мировой медицины. Согласно World Health Organization (Всемирная Организация Здравоохранения) 3% населения земного шара имеет сахарный диабет и налицо отчетливая динамика увеличения распространения заболевания. В настоящее время общее количество больных сахарным диабетом в мире превысило 100 млн. человек, ежегодно их число увеличивается на 5-7% и удваивается каждые 12-15 лет. Число больных сахарным диабетом в России приближается к 10 млн. человек.

Диабетическая ретинопатия (Диабет глаза) – специфичное позднее сосудистое осложнение сахарного диабета – является основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в развитых странах. Она составляет 80-90% от всей инвалидности по зрению, обусловленной сахарным диабетом (Kohner E.M. et al., 1992). Слепота у больных сахарным диабетом наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции (ВОЗ, 1987). Патологические изменения на глазном дне при диабетической ретинопатии в большинстве случаев возникают через 5-10 лет от начала заболевания и отмечаются в 97,5% случаев всех диабетических больных. Наиболее тяжелой формой поражения является пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР), приводящая, как правило, к инвалидизации. По данным ряда авторов пролиферативная ретинопатия глаз развивается более чем у 40% больных. Ретинальные сосудистые осложнения проявляются как у больных с инсулинозависимым, так и инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Причины диабетической ретинопатии

Основные факторы развития этого осложнения — в специфике течения сахарного диабета. Риск повреждения сосудов глаз у диабетиков стремительно повышается:

из-за затяжной гипергликемии, когда уровень гликированного гемоглобина превышает 8-9%;
при наличии гипертонии, нефропатии, атеросклеротических изменений;
при беременности, генетическом наследовании предрасположенности;
с течением возраста или из-за вредных привычек — курения, употребления алкоголя.

Главными причинами ангиопатий у диабетиков, то есть обширных поражений мелких и крупных сосудов органов-мишеней (глаз, сердца, почек, нижних конечностей), остаются высокие показатели сахара в крови и повышенное артериальное давление. Вычеркнув их из жизни, можно на десятилетия отодвинуть начало развития осложнений. Либо вообще не сталкиваться с ними.

Что это такое?

Диабетическая ретинопатия — это повреждение сетчатки, возникающее при сахарном диабете. Со временем диабет повреждает мелкие и крупные кровеносные сосуды по всему телу, включая глаза.1 Сосуды глаз поражаются при сахарном диабете в 98.9% случаев.

Диабетическая ретинопатия возникает, когда из этих крошечных кровеносных сосудов в ткань сетчатки выходят различные элементы крови. Это приводит к набуханию ткани сетчатки, зрение становится мутным. Заболевание обычно поражает оба глаза.2

Чем дольше человек болеет диабетом, тем больше вероятность развития диабетической ретинопатии. При отсутствии лечения болезнь может вызвать слепоту.

Ретинопатия начинается скрыто: человек не ощущает симптомов. Только офтальмолог, изучая глазное дно, может увидеть кровоизлияния, расширение вен, сужение артерий.

Без своевременного лечения осложнение прогрессирует, кровоизлияния увеличиваются, в сетчатке разрастается соединительная ткань, и возникают новые неполноценные сосуды. Эти патологические сосуды имеют настолько тонкую стенку, что через нее в сетчатку просачивается кровь. Когда кровь просачивается в стекловидное тело, резко снижается зрение.3

Здоровый глаз

Диабетическая ретинопатия

Классификация, стадии диабетической ретинопатии

Пролиферация тканей — это их разрастание. Потому, по общепринятой классификации, течение ретинопатии у диабетиков разделяют на три стадии.

Непролиферативная. Характерными чертами начальной степени являются патологические изменения структуры сетчатки глаз — небольшие аневризмы, очаги экссудата, кровоизлияния. На этом этапе диагностируется отечность тканей.
Препролиферативная. Сопровождается явными венозными и капиллярными аномалиями — появлением узелков, петель артериол, извитости сосудов. Возможны крупные кровоизлияния на поверхности сетчатки.
Пролиферативная. Характеризуется аномальным разрастанием мелких сосудов диска зрительного нерва и других отделов сетчатки. Поскольку новообразованные капилляры отличаются хрупкостью и тонкостью стенок, их появление повышает риск кровоизлияний. Повторные геморрагии способствуют образованию фиброзной ткани, рубцов. Это может привести к возникновению глаукомы, атрофии и отслоению сетчатой оболочки.

Терминальная стадия является последним этапом ретинопатии, который диагностируется у 2% пациентов. В этом случае изменения практически необратимы, что приводит к полной потере зрения.

Важно! 1 и 2 стадии развиваются незаметно для пациента. Лишь на третьей, пролиферативнойстадии появляются видимые признаки: снижение четкости и искажение предметов, ухудшающееся ночное зрение. Потому для диабетиков периодические осмотры у окулиста — правило №1, и отступать от него ни в коем случае нельзя.

Вторичная глаукома

Еще одно осложнение сахарного диабета – вторичная глаукома. В этом случае сосуды, которые растут на сетчатке, со временем прорастают в переднюю часть глаза и закрывают область, где находится отток жидкости. Это приводит к повышению внутриглазного давления. Происходит сжатие зрительного глазного нерва, развивается сильный болевой синдром, снять который чем-либо невозможно. В результате наступает слепота.

Норма внутриглазного давления – менее 20 мм рт столба, при вторичной глаукоме оно может подниматься до значений 60 и более мм рт столба.

Клиническая картина и симптомы

Симптомы обычно следуют друг за другом в определенной последовательности. Опытный офтальмолог заметит их развитие, поскольку прогрессирование заболевания пошагово сопровождается:

вазодилатацией сосудов — расслаблением их гладкой мускулатуры, временным расширением;
увеличением кровотока в артериолах, капиллярах, венах;

поражением сосудистого эндотелия, закупоркой капилляров, ростом проницаемости стенок;

образованием микроскопических аневризм — выпячивания стенок сосудов с их истончением в этих местах;
появлением ответвлений хрупких капилляров, их разрастанием.

Это приводит к лавинообразному возникновению кровоизлияний, кислородному голоданию, отечности и постепенной дегенерации сетчатой оболочки.

Диагностика ретинопатии при диабете 1 и 2 типа

Диагностические мероприятия начинают с опроса пациента и измерения остроты зрения при помощи таблиц. У диабетиков со стажем более 10 лет обязательно проверяют показатели внутриглазного давления. После этого проводят офтальмоскопию — осмотр глазного дна, который является важнейшим методом диагностики заболеваний глаз. В него обычно включают:

биомикроскопию стекловидного тела, сетчатки, хрусталика и других структур глаза при помощи щелевой лампы;
инструментальный осмотр зрительного нерва, желтого пятна (макулярной зоны);
стереоскопическое фотографирование сетчатой оболочки специальной ретинальной камерой;
ультразвуковое исследование сетчатки, необходимо при помутнении хрусталика, роговицы, стекловидного тела глаза.

По показаниям может быть назначена рентгенологическая ангиография с внутривенным введением контрастного вещества — органического раствора флюоресцеина.

Симптомы и признаки ретинопатии сетчатки

На ранних стадиях диабетической ретинопатии субъективный дискомфорт может либо вовсе не ощущаться, либо носить периодический характер. К первым признакам относятся туманная пелена перед глазами, плавающие пятна, зоны невидимости в поле зрения (скотомы), первичные затруднения при чтении или работе с мелкими объектами. Однако чаще тенденция к органическому поражению сетчатки при диабете диагностируется врачом-офтальмологом при плановом или профилактическом (по направлению эндокринолога) осмотре или при целенаправленном исследовании структур глазного дна.

Методы лечения диабетической ретинопатии

В данном случае требуется комплексная терапия, наблюдение и назначение проводят лечащие врачи — эндокринолог и окулист. Желательно строго придерживаться назначенной схемы инсулинотерапии, немаловажной является диета, исключающая животные жиры и быстрые углеводы.

3-4 раза в год в течение месяца проводится витаминотерапия, особое значение придают стабильному поступлению в организм витаминов группы В. По назначению врача подбираютсяангиопротекторы — средства, укрепляющие стенки сосудов. Первая стадия заболевания требует частых повторных обследований у офтальмолога и жесткого контроля сахара в крови. При диагностировании второй и третьей стадий необходимы радикальные решения — лазерная фотокоагуляция, инъекции специальных блокаторов ангиогенеза или оперативное вмешательство — витрэктомия.

Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии

Выдающийся отечественный исследователь клиники и патогенеза неврологических осложнений сахарного диабета (СД) В. С. Прихожан в прошлом веке в своей книге предвосхитил современный взгляд на причинно-следственные связи биохимических процессов в периферических нервах при гипергликемии, объединив сосудистую и метаболическую теории [1]. Лишь в 2001 году американский ученый Майкл Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полиневропатии (ДПН), указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению сосудов микроциркуляторной системы и нервных волокон [2]. В 2003 году коллектив германских и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих теорию М. Браунли, которая приняла окончательную стройную форму [12].

Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет не активация полиолового пути обмена глюкозы из-за гипергликемии, а блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и нарушению функции структур нервных клеток, например, аксоплазматического тока. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов — супероксидом. Именно оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), ответственен за развитие нарушений обмена глюкозы. В определенной мере эту теорию подтверждают факты, полученные отечественными исследователями и подтверждающие зависимость сроков развития у больных сахарным диабетом ДПН от полиморфизма определенных генов. Не найдено ассоциации сроков развития ДПН с полиморфизмом гена альдозоредуктазы, основного фермента, влияющего на активацию полиолового пути обмена глюкозы, что подтверждает положение теории М. Браунли о том, что 15% глюкозы, которая может утилизироваться в цитоплазме клеток этим путем, не могут объяснить развитие ДПН. Вместе с тем найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [3].

Крайне важным является вопрос о возможности профилактики или лечения ДПН путем нормализации углеводного обмена при использовании интенсивной терапии СД с ведением больных в состоянии, близком к нормогликемии. Результаты многолетнего наблюдения за больными 1 типом (DCCT) и 2 типом (UKPDS) CД, которым проводилась интенсивная инсулинотерапия, не показали возможность предотвращать развитие, а тем более приводить к обратному регрессу ДПН. Здесь следует вспомнить о феномене «гипергликемической памяти», который показан в экспериментальной работе, когда у собак сначала вызывали СД, а затем нормализовали углеводный обмен. Несмотря на ликвидацию СД у экспериментальных животных все равно развивались поздние осложнения. Таким образом, только нормализация углеводного обмена является явно недостаточной при ДПН, хотя достижение так называемых «целевых цифр» тощаковой и постпрандиальной гликемии приоритетно.

В настоящее время не вызывает сомнения необходимость наряду с нормализацией углеводного обмена проведения патогенетической терапии ДПН. Существуют две стратегические возможности воздействовать на метаболические нарушения при ДПН: уменьшение выраженности оксидативного стресса с помощью антиоксидантов и уменьшение концентрации промежуточных продуктов гексозоаминового пути утилизации глюкозы через активацию фермента транскетолазы, которая направляет их в пентозно-эритрозный шунт. Активность фермента транскетолазы, который является конституциональным и у человека не имеет полиморфизма, зависит только от содержания в организме тиамина.

Антиоксидантные препараты уменьшают выраженность оксидативного стресса, уменьшая содержание свободных радикалов в плазме и цитоплазме клеток, улучшают реологические свойства крови и нормализуют эндотелий-зависимые реакции сосудистой стенки. Основными антиоксидантными препаратами, используемыми для лечения ДПН в России, являются Альфа-липоевая кислота (АЛК) и Танакан (препарат из экстракта листьев Гингко Билоба — EGb761).

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота является мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом. Ее способность действовать в качестве ловушки свободных радикалов многократно подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях [4]. Показано, что введение АЛК приводит к улучшению эндоневрального кровотока, снижению содержания фактора агрегации тромбоцитов, увеличению содержания оксида азота и активации синтеза белков теплового шока, повышению синтеза фактора роста нервов. АЛК улучшает как сосудистое обеспечение нервных волокон, так и их метаболизм. Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины (табл.).

Наибольшее влияние на применение АЛК для лечения ДПН оказало исследование ALADIN, проведенное под руководством известного немецкого специалиста Дана Циглера, так как в нем впервые был показан дозозависимый эффект тиоктовой кислоты при ДПН. Стало ясно, что небольшие дозы АЛК, которые использовались в исследованиях до этого (от 50 до 300 мг), неспособны привести к уменьшению симптомов ДПН, и назначать дозу препарата менее 600 мг нецелесообразно. Другой важный факт заключался в том, что дозы 600 мг и 1200 мг препарата при внутривенном введении оказывают аналогичный эффект. В этой связи понятно, что не следует увеличивать дозу внутривенного введения АЛК сверх 600 мг [5].

Целый ряд особенностей отличало исследование SYDNEY 1, которое проводилось в России у 120 больных: 60 больных получали 600 мг АЛК внутривенно и 60 больных получали внутривенно раствор плацебо в течение 15 дней. В исследование включали больных с выраженной позитивной невропатической симптоматикой (боль, жжение, парестезии, онемение), имевших исходный уровень симптоматики 7,5 балла по шкале TSS (Total Symptom Score), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень составлял 5,0 балла. В течение первой недели все пациенты получали плацебо, и больные, чье состояние по шкале TSS улучшалось, из исследования исключались, что позволило отсеять плацебо-респондеров. Лечение проводилось в условиях стационара, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и хороший контроль СД. В исследовании SYDNEY I было показано достоверное улучшение самочувствия больных ДПН (по шкале TSS) и уменьшение симптомов невропатии на фоне инфузионной терапии АЛК.

Подводя итог всем исследованиям, можно отметить, что улучшение, которое наблюдалось у больных с ДПН при назначении АЛК, касалось позитивной невропатической симптоматики (ощущение боли, жжения, онемения и парестезий), негативной невропатической симптоматики (неврологического дефицита — снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц ног) и данных электрофизиологических исследований (электромиография, количественное сенсорное и автономное тестирование, вариабельность сердечного ритма). Это заключение подтверждено при проведении метаанализа четырех исследований эффективности АЛК при ДПН, в которых тиоктовая кислота вводилась внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 3 недель (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I и NATHAN II), что позволило сравнить группу из 716 больных ДПН, получавших АЛК, и группу из 542 больных ДПН, получавших плацебо. Снижение TSS более чем на 50% отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,7% больных в группе плацебо (p < 0,05).

После окончания 3-недельного курса внутривенного капельного введения АЛК в дозе 600 мг в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния по шкале TSS, которое в дальнейшем сохраняется в течение 6 месяцев [6]. АЛК может вводиться внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 15 дней или назначаться в виде таблеток в дозе 600 мг ежедневно утром до еды в течение 2 месяцев. В России в настоящее время зарегистрировано 4 препарата АЛК: Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид и Эспалипон, а в Германии препаратов АЛК, выпускаемых под различными названиями, более 10. Следует отметить, что хотя Тиогамма, Берлитион и Тиоктацид используются наиболее широко, никто не проводил сравнительной оценки их клинического эффекта.

В отношении таблетированной формы препарата остается достаточно много неясностей, так как хотя препарат «Тиоктацид БВ» позиционируется как обладающий наилучшей биодоступностью, не проведено клинических исследований по сравнению эффективности стандартной таблетированной формы (Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид) и формы Тиоктацида БВ (быстрое высвобождение) у больных СД с ДПН. В исследовании ORPIL оценивали эффективность приема таблеток АЛК в дозе 600, 1200 и 1800 мг по сравнению с плацебо и показали, что у больных ДПН, получавших АЛК в дозе 1800 мг, в достоверно большей степени уменьшались баллы по шкале TSS (p < 0,05). В исследовании DEKAN в течение 4 месяцев больные с ДПН получали таблетки АЛК в дозе 800 мг в день или плацебо [5]. Выявлено достоверное улучшение в группе больных ДПН, получавших АЛК, вариабельности сердечного ритма по сравнению с плацебо (p < 0,05). Исследование SYDNEY 2, проведенное российскими и израильскими врачами, оценивало эффективность при ДПН приема различных доз АЛК в таблетках: 600, 1200 и 1800 мг. Показано, что оптимальной является доза в 600 мг, что противоречит данным исследования ORPIL и требует дальнейших исследований. Интересно, что попытка использовать таблетки АЛК в дозе 600 мг в течение 4 лет, предпринятая в исследовании NATHAN I, для замедления прогрессирования ДПН успехом не увенчалась.

Важным достоинством АЛК является низкая частота побочных эффектов. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группах больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не отличалась. Необходимо отметить, что из всех препаратов АЛК только Тиогамма имеет готовые флаконы для внутривенных инфузий. Каждый флакон темного стекла содержит 50 мл готового раствора. Нет необходимости разбавлять раствор и предохранять его от света. Инфузии проводятся сразу из флаконов. Такой подход очень удобен как для пациента, так и для стационаров. Повышается безопасность введения, гарантирована стерильность и нет дополнительных затрат на покупку физиологического раствора. Определенными ограничениями для внутривенного введения АЛК является возраст больных — не старше 75 лет, наличие свежих геморрагий на глазном дне и наличие в настоящее время или в анамнезе нарушений сердечного ритма.

Рассматривая вопрос об альтернативе тиоктовой кислоты при лечении ДПН у больных СД необходимо особо отметить другой мощный антиоксидант — Танакан. Этот препарат с успехом используется в неврологической клинике для лечения умеренных когнитивных нарушений и даже деменций [7]. Танакан имеет хорошо подтвержденную в многочисленных экспериментальных исследованиях способность уменьшать выраженность оксидативного стресса, а также улучшать реологические свойства крови и состояние сосудистой стенки [8]. В исследовании на 58 больных с СД 2 типа, имевших клинику ДПН, назначение Танакана в дозе 120 мг в день (по 40 мг три раза) в течение 2 месяцев показало уменьшение выраженности оксидативного стресса (по данным исследования содержания малондиальдегида в плазме и мембранах эритроцитов), улучшение микроциркуляции в тканях (по данным компьютерной капилляроскопии), уменьшение субъективных неприятных ощущений (по шкале TSS), неврологического дефицита (по шкале NISSLL), а также улучшение функции периферических нервов по данным электромиографии [9]. Одновременное тестирование состояния глазного дна выявило положительную динамику в виде уменьшения отека сетчатки, частичного или полного рассасывания кровоизлияний по ходу сосудов или возле диска зрительного нерва. Компьютерная периметрия показала, что на фоне лечения Танаканом у больных СД с диабетической ретинопатией происходит увеличение объема зрения.

Можно сделать заключение, что у молодых больных с ДПН, видимо, целесообразно начинать лечение с внутривенного введения АЛК с последующим переходом на прием ее таблетированной формы. У лиц пожилого и старческого возраста оптимальным выглядит назначение для лечения ДПН Танакана, который будет также улучшить когнитивные функции. Важным достоинством Танакана является практическое отсутствие побочных эффектов, что позволяет назначать его при любом возрасте пациентов, страдающих СД.

Еще одной возможностью влиять на патогенетические механизмы формирования ДПН является воздействие на активность фермента транскетолазы. Дело в том, что этот фермент способен уменьшать патологическое накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, вызывающих нарушение микроциркуляции, функционального и структурного дефекта нервных волокон. Активность фермента прямо зависит от концентрации тиамина. Нужно отметить, что витамины группы В традиционно используются для лечения различных невропатий, что базируется на клинических знаниях о том, что нехватка витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию периферических невропатий. Известно, что тиамин оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, а также обеспечивает энергией аксоплазматический транспорт. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, кобаламин влияет на мембранные липиды. Вместе с тем при СД не было экспериментально и в клинических исследованиях показано наличие дефицита витаминов группы В. Первое подтверждение роли тиамина в патогенезе ДПН получено только в 1996 году, когда выяснили его способность ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [10]. В 2001 году подтверждено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [11]. В 2003 году гипотеза о возможности тиамина уменьшать выраженность метаболических нарушений, вызванных гипергликемией, получила доказательство в экспериментальном исследовании, показавшем способность тиамина активировать транскетолазу и предотвращать сосудистое поражение сетчатки при СД [12]. В этом исследовании было получено несколько фактов, крайне важных для понимания механизмов, определяющих эффективность лечения тиамином поздних осложнений СД. В этой работе не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида или предотвращает блокаду утилизации глюкозы. Таким образом, основной эффект тиамина связан с активизацией транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. В исследовании показано, что введение тиамина увеличивает при СД активность транскетолазы в 2,5 раза. При этом происходило торможение основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки. В настоящее время можно считать доказанным действие тиамина на основные метаболические нарушения, приводящие к развитию поздних осложнений СД.

Водорастворимый тиамин (гидрохлорид, нитрат, дисульфид) применяется в виде внутримышечных инъекций или внутривенных инфузий, а жирорастворимый тиамин (бенфотиамин) — в виде таблеток. Внутривенное введение тиамина используется для лечения алкогольных полиневропатий с доказанным снижением уровня тиамина. У больных СД такой метод введения препарата нежелателен, кроме того, лечение ДПН следует проводить длительно, что исключает возможность внутривенного введения тиамина. В этой связи у больных СД можно использовать внутримышечное введение тиамина или пероральный прием бенфотиамина.

Введение в/м водорастворимого тиамина (100 мг) в комбинации с другими витаминами группы В (пиридоксин 100 мг, цианкобаламин 1000 мкг) в виде препарата «Мильгамма» используется на начальном этапе лечения ДПН, когда желательно быстро достичь эффекта, оказывая патогенетическое (тиамин) и дополнительное неспецифическое положительное действие (пиридоксин, цианкобаламин) на функциональное состояние периферических нервов. Для длительного и профилактического лечения целесообразно использовать бенфотиамин. Ограничением для перорального применения водорастворимой формы тиамина является его относительно низкая биодоступность, поскольку водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором в основном и абсорбируется. Решением этой проблемы стало создание жирорастворимых форм тиамина. Такие формы были синтезированы в Японии в середине прошлого века, и вся группа жирорастворимых тиаминов была названа аллитиаминами, так как впервые они были выделены из овощей группы allium (лук, чеснок). Среди всей группы жирорастворимых тиаминов (ацетиамин, бенфотиамин, фурсултиамин) наибольшую биодоступность и способность проникать в клетку имел бенфотиамин. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию препарата в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости и более длительно сохраняется в организме. Бенфотиамин оказывает влияние на метаболические процессы в клетках за счет превращения в физиологически активное соединение тиамина дифосфат. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме бенфотиамина. В 1989 г. проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование активности бенфотиамина в комбинации с витаминами В1 и В12 при ДПН у 20 больных СД [13]. Лечение в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению болей и парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом исследовании аналогичные данные были получены у 40 больных СД с ДПН [14]. Отмечено, что у пациентов, получавших комбинацию витаминов группы В, достоверно увеличивалась скорость проведения возбуждения по малоберцовому нерву, причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев.

В настоящее время наиболее широко бенфотиамин используется для лечения ДПН в виде препарата «Мильгамма композитум» (старое название Мильгамма 100), одно драже которого содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Эффективность этой комбинации была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [15]. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех позитивных невропатических симптомов и улучшилась вибрационная чувствительность. Авторы особо отметили улучшение вегетативной иннервации, что проявлялось уменьшением тахикардии покоя, увеличением вариабельности сердечного ритма в покое, при ортостатической пробе и пробе Вальсальвы, а также увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Достоверное улучшение функции соматической и вегетативной иннервации отмечалось начиная с 3-й недели лечения Мильгамма композитум.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном О. А. Маркиной, эффективность различных форм витаминов группы В изучена у 70 больных СД с ДПН [16]. В течение 6 недель одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма композитум, вторая группа (15 больных) — водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого) и третья группа (15 больных) — плацебо. Во всех группах отмечалось уменьшение выраженности позитивной невропатической симптоматики, оцениваемой по шкале TSS. Анализ суммы баллов по шкале TSS показал, что она достоверно существенней уменьшалась в группе больных, получавших Мильгамма композитум, по сравнению с группой водорастворимых витаминов и плацебо. Негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит), оцениваемая в баллах по шкале NISLL, не изменялась в группах, получавших водорастворимые витамины и плацебо, и достоверно уменьшалась при приеме Мильгамма композитум. Только в группе больных, получавших Мильгамма композитум, достоверно улучшалось функциональное состояние двигательных и чувствительных нервов по данным электромиографического обследования, как и состояние вегетативной иннервации по результатам тестирования вариабельности сердечного ритма. Таким образом, клинические исследования убедительно подтвердили, что препарат «Мильгамма композитум» уменьшает клинические проявления ДПН, улучшая функцию соматических и вегетативных нервных волокон.

Выбор лекарственной формы тиамина определяется несколькими факторами. Желание получить быстрое увеличение концентрации тиамина в плазме крови и клетках можно реализовать, начиная лечение с парентерального введения в виде курса из 10 инъекций адекватных доз водорастворимых форм всего комплекса витаминов группы В (в 2 мл препарата «Мильгамма» содержится 100 мг тиамина и пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина). Необходимости дальнейшего применения цианокобаламина в этом случае нет, так как после 10 инъекций его запасы в печени, где он депонируется, обеспечат организм на несколько лет. Следующим этапом является переход на прием таблетированной формы — Мильгамма композитум.

Пероральную терапию следует проводить длительно, поэтому необходимо заменить водорастворимую форму тиамина на жирорастворимую (бенфориамин), так как она более эффективна. До 2 месяцев можно использовать прием Мильгамма композитум в дозе 2–3 драже в день. Повторные курсы лечения Мильгаммой композитум можно использовать через 6–9 месяцев. Побочных эффектов, кроме возможной аллергии на препарат, Мильгамма композитум не имеет. Дополнительным доводом в пользу назначения Мильгаммы композитум больным сахарным диабетом, имеющим поздние осложнения (невропатия, нефропатия, ретинопатия), являются результаты нескольких исследований, показавших при приеме Мильгаммы композитум улучшение состояния не только периферических нервов, но также почечной ткани и сетчатки. Таким образом, назначение Мильгаммы композитум позволяет проводить лечение и профилактику всех поздних осложнений сахарного диабета.

Одновременное использование для лечения ДПН антиоксидантов (Альфа-липоевая кислота, Танакан) и тиамина представляется не только возможным, но и необходимым, так как препараты действуют на различные звенья патогенеза ДПН. К сожалению, исследований в рамках доказательной медицины о преимуществах одновременного приема антиоксидантов и тиамина до настоящего времени нет.

Рассматривая перспективы применения новых лекарственных препаратов для лечения ДПН, следует обратить внимание на данные об эффективности лечения больных сахарным диабетом и поздними осложнениями Актовегином, депротеинизированным гемолизатом крови телят. Дело в том, что Актовегин обладает способностью улучшать утилизацию кислорода и глюкозы в клетке, что крайне необходимо при СД, когда в тканях формируется энергетическая недостаточность, связанная как с феноменом псевдогипоксии, так и с истинной гипоксией. Актовегин является современным препаратом антигиоксантного действия, улучшающим гемодинамику и энергопродукцию. Проведено несколько исследований в рамках доказательной медицины, которые показали, что Актовегин, вводимый внутривенно капельно в дозе 400–800 мг, уменьшал клинические проявления ДПН (негативная и позитивная невропатическая симптоматика) и функциональное состояние периферических нервов по данным электромиографии (ЭМГ) [17]. В настоящее время завершено большое многоцентровое исследование эффективности Актовегина, проведенное по правилам надлежащей клинической практики, которое проходило в России, на Украине и в Австрии. Публикация результатов исследования ожидается в 2008 году.

В заключение необходимо отметить, что в настоящее время у врачей-неврологов и эндокринологов, занимающихся лечением диабетической полиневропатии, имеется в руках достаточно широкий спектр лекарственных препаратов, действующих на различные звенья патогенеза ДПН и способных улучшить состояние больных с этой формой патологии.

Литература

Прихожан В. М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. М.; «Медицина». 1981. 220 с.
Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813–820.
Strokov I. A., Bursa T. R., Drepa O. I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40. P. 375–379.
Packer L., With E. H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med. 1995. Vol. 19. P. 227–250.
Ziegler D. et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999. 107: 421–430.
Strokov I. A., Novosadova M. V., Lavrova I. N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr of the 14th annual scientific meeting of the DFSG and NEURODIAB — Regensburg, Germany. 2004. P. 195.
Яхно Н. Н., Захаров В. В., Локшина А. Б. и др. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. №‚ 12. С. 41–46.
Yashikawa T., Naito Y., Kondo M. Ginkgo biloba leaf extract: Review of biological actions and clinical applications // Antioxidants and Redox Signaling. 1999. Vol. 1. P. 469–480.
Строков И. А., Ишунина А. М., Новосадова М. В. и др. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом типа 2: эффективность танакана // Неврологический журнал. 2003. №‚ 2. С. 12–19.
Booth A. A., Khalifah R. G., Hudson B. G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparision with aminoguanidine // Biochem Biophys Res Comm. 1996. Vol. 220. P. 113–119.
Stracke H., Hammes H. P., Werkmann K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001. Vol. 109. P. 330–336.
Hammes H. P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1–6.
Ledermann H., Widey K. D. Behandlung der manifasten diabetichen polyneuropathie // Therapiewoche. 1989. Vol. 39. P. 1445–1449.
Haupt E. Doppelblinde, placebokontrollierte untersuchung zur klinischen wirksamkeit und vertruglichkeit von benfotiamin ankermann dragees bei diabetischen plyneuropathien // Kongreubericht. 1995. Vol. 36. P. 2.
Садеков Р. А., Данилов А. Б., Вейн А. М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом Мильгамма 100 // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. №‚ 9. С. 30–32.
Маркина О. А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия. 2003. №‚ 2. С. 6–9.
Строков И. А., Моргоева Ф. Э., Строков К. И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Русс. мед. журн. 2006. №‚ 9. С. 698–703.

И. А. Строков, кандидат медицинских наук, доцент К. И. Строков Ж. А. Афонина ММА им. И. М. Сеченова, РМАПО, Москва

Самоконтроль — ведущий фактор в лечении сахарного диабета

Согласно статистике, в России зафиксировано 2,5 миллиона больных сахарным диабетом (СД), неофициальная же цифра гораздо выше. Для успешного лечения любой болезни очень важна ранняя постановка диагноза. Для лечения СД это важно вдвойне, так как существует высокий риск развития осложнений, вызванных плохим контролем сахара в крови. Врачи подчеркивают необходимость и важность ежедневного самоконтроля больных СД.

В настоящее время пациент сам, в домашних условиях, имеет возможность измерять уровень сахара и делать это довольно часто. Если несколько лет назад дозу инсулина подбирал врач в больнице один раз в год, то теперь необходимую дозу инсулина в соответствии с количеством сахара в крови пациент подбирает себе сам несколько раз в день.

Как он может осуществить это правильно? Нужны показатели, на которые он мог бы ориентироваться. Больной сам не в состоянии заметить, что у него высокий или низкий уровень сахара в крови. Для определения текущего состояния служат специальные приборы — глюкометры — измерители уровня сахара.

Развитие современных технологий позволило компании Bayer Diabetes Care выпустить на рынок новый, уникальный и инновационный продукт, отличающийся высокой точностью.

Глюкометр Contour TS не требует специальной процедуры распознавания тест-полоски, так называемого кодирования. Технологии, заложенные в Contour TS, позволяют прибору каждый раз, когда вставляется тест-полоска, кодироваться автоматически, тем самым устраняется частый источник ошибок. Еще один позитивный фактор, благодаря которому обеспечиваются достоверные результаты измерений, заключается в улучшенной технологии. Новый глюкометр упрощает жизнь больного, помогает избежать технической погрешности, позволяя пациенту получать точные показатели, контролировать состояние болезни, шаг за шагом приближаясь к уровню жизни здорового человека. Важно, чтобы не диабет управлял больным, а больной управлял диабетом.

Лазерная фотокоагуляция: подробности

Фотокоагуляция — точечный метод лечения патологий сетчатки, в котором используются криптоновый, аргоновый или диодный источники импульсного света. Эта методика, применяемая в лазерной хирургии, позволяет проводить «прижигание» новообразованных кровеносных сосудов глаза, что останавливает их дальнейшее разрастание и усугубление симптоматики.

Обработанные капилляры со временем зарастают фиброзной тканью, кровообращение в остальных восстанавливается. Даже на поздних стадиях болезни этот метод позволяет сохранить зрение у 50-60% пациентов. Фотокоагуляция может быть назначена срочным образом, если показатели гликированного гемоглобина превышают 10%, и уже обнаружены значительные дегенеративные изменения. Поскольку в данном случае риск потери зрения слишком высок.

Диагностика

Методы диагностики диабетической ретинопатии не отличаются особой спецификой и включают стандартные процедуры офтальмологического исследования:

анализ жалоб и анамнестических сведений;
точное измерение остроты зрения (визометрия);
биомикроскопическое исследование переднего отрезка глаза;
биомикроскопическое исследование сетчатки с помощью асферических линз;
прямая и обратная офтальмоскопия;
стереоскопическое фотографирование;
флюоресцентная ангиография сетчатки (один из видов контрастной рентгенографии);
ультразвуковое исследование глаза;
оптическая когерентная томография;
дуплексное сканирование сосудов.

Обычно обследование носит комплексный характер и включает несколько диагностических методов. Задачи такого обследования – оценка общего состояния многослойной ткани сетчатки и питающей ее кровеносной системы, раннее обнаружение очагов ишемии (недостаточного кровоснабжения) и начинающейся неоваскуляризации, выявление микрогеморрагий, зон отечности, механических разрывов и т.д. Немаловажное значение имеет также оценка эффективности профилактических мероприятий и общей динамики состояния сетчатки в ходе лечения.

Когда необходима витрэктомия?

Проведение операции требуется, когда диагностирована третья, пролиферативная стадия болезни, и все остальные методы не целесообразны. Также причинами являются:

Наличие поражений глазного дна вследствие диабета с формированием тяжей, рубцов.
Обнаружение на сетчатке фиброзной пленки.
Полное или частичное отслоение сетчатой оболочки, ее разрыв в макулярной зоне.
Обширные геморрагии в стекловидное тело.

Иногда именно витрэктомия — это единственный шанс сохранить зрение. В современных клиниках подобные операции проводятся малоинвазивно, через микротуннели, и не требуют общего наркоза. Стандартная витрэктомия состоит из:

подреза связок сетчатки, удаления стекловидного тела, которое заменяют специальным раствором;
при отслаивании сетчатой оболочки — ее возвращения на место;
удаления сгустков крови, возникших во время кровоизлияний.

Согласно статистике, после этого зрительные функции восстанавливаются у 80-90% пациентов, и повторное оперативное вмешательство может понадобиться через 10-12 лет. Но если сетчатка была значительно атрофирована или отслоилась, шансы на успех уменьшаются.

Профилактика

Если у вас диабет, уменьшите риск стремительного развития диабетической ретинопатии, выполняя следующие действия: 10

Контролируйте диабет. Сделайте здоровое питание и физическую активность частью своей повседневной жизни. Принимайте таблетированные лекарства от диабета или инсулин в соответствии с указаниями врача.
Контролируйте уровень сахара в крови. Возможно, придется проверять и регистрировать уровень сахара в крови несколько раз в день — спросите своего врача, как часто нужно проверяться.
Спросите своего врача о тесте на гликозилированный гемоглобин. Тест на содержание гликозилированного гемоглобина или тест на гемоглобин A1C отражает ваш средний уровень сахара в крови за период от двух до трех месяцев до проведения теста. Для большинства людей цель A1C — быть ниже 6-7 процентов.
Держите кровяное давление и уровень холестерина под контролем. Держите кровяное давление и уровень холестерина под контролем. Может помочь здоровое питание, регулярные физические упражнения и потеря лишнего веса. Иногда лекарства тоже нужны.
Бросайте курить. Курение повышает риск развития различных осложнений диабета, включая диабетическую ретинопатию.
Обращайте внимание на изменения зрения. Обратитесь к своему окулисту прямо сейчас, если ваше зрение становится размытым, «пятнистым» ‎или мутным.

Профилактика сосудистых осложнений у диабетиков

Сохранить зрение при диабете сейчас более чем реально. Основа профилактики — оптимальная компенсация основной болезни, недопущение слишком резких перепадов сахара в крови либо затяжной гипергликемии. Также нужно держать под контролем артериальное давление, поскольку его повышение может привести к тяжелейшим последствиям — не только к сосудистым поражениям глаз, но и к инсульту или инфаркту миокарда.

Чтобы предупредить дальнейшее прогрессирование ретинопатии, нужно вовремя проходить обследование у опытного офтальмолога. Частота диагностических осмотров зависит от степени заболевания. При его отсутствии посещать врача нужно 1-2 раза в год, если же сосудистые проблемы уже в наличии, частота ежегодных обследований может доходить до 4-5 раз и больше.

Стиль жизни (рекомендации)

Сахарный диабет существенно отражается на качестве жизни, требуя от пациента ответственного отношения к врачебным предписаниям, рекомендациям и предостережениям. Неизбежны достаточно строгие ограничения в рационе питания и образе жизни. С другой стороны, соблюдать эти же ограничения не помешало бы и многим здоровым людям, поскольку правильное питание, отказ от курения и алкоголя, оптимальный режим нагрузок и отдыха, навыки самоконтроля и самодиагностики, собственно, и являются основой активного долголетия. Что касается зрительной системы, то у любого современного человека она постоянно сталкивается с неестественными для нее, не существующими в природе нагрузками и перегрузками. Периодические, хотя бы раз в году, профилактические визиты к офтальмологу должны войти в привычку. Если же имеет место столь грозное и тяжелое заболевание, как сахарный диабет, с сопутствующим ему высоким статистическим риском ретинопатии – регулярные офтальмологические осмотры являются необходимыми и обязательными.