Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

Общая характеристика препарата

Препарат относится к классу бигуанидов. Он обладает гипогликемическим действием (снижает уровень глюкозы в крови).
Средство разработано для людей, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом, но показывает хорошие результаты в борьбе с лишним весом, поэтому диетологи рекомендуют его применять для похудения.

Производитель

Разработчик лекарственного средства — французская фармацевтическая компания Merck Sante. Выпуск лекарства осуществляется на ее производственных площадках в Самуа (Франция) и Барселоне (Испания).
На упаковке в качестве производителя также может быть указана (РФ, Кировская обл.). В этом случае производство препарата происходит во Франции, а расфасовка — в России.

Лекарственная форма и упаковка

Препарат производится в виде круглых (доза 500 и 850 мг) и овальных (1000 мг) таблеток обтекаемой формы, покрытых белой пищевой пленкой. Глюкофаж 1000 мг снабжен дополнительно маркировкой с указанием дозировки и имеет с обеих сторон риску для деления.

В аптеках также продается препарат с пометкой «Лонг», обладающий пролонгированным действием. Он представлен в виде капсуловидных белых таблеток обтекаемой формы с указанием дозы на одной стороне и гравировкой MERCK — на другой.

Таблетки расфасованы в блистеры из алюминия по 10, 15 или 20 шт. В пачке из картона может находиться от 2 до 12 блистеров (количество зависит от дозы).

Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

Арсенал противодиабетических средств пополнился в этом году новым оригинальным препаратом Глюкофаж. Однако в мире Глюкофаж известен уже несколько десятков лет. Он зарегистрирован во многих странах Европы, а также в США, Канаде.

Вопросы практического использования Глюкофажа в повседневной практике, особенности и преимущества препарата, критерии правильного подбора пациентов интересуют многих эндокринологов и являются темой данного обзора.

Почему во Всемирном руководстве по лечению сахарного диабета 2-го типа метформин (Глюкофаж) является препаратом первого выбора терапии сахарного диабета 2-го типа?

2 группы пероральных сахароснижающих препаратов одинаково эффективно снижают уровень гликемии — это метформин и препараты сульфонилмочевины. Исторически сложилось так, что препаратам сульфонилмочевины отдавалось предпочтение, и именно с них начиналось лечение сахарного диабета. Их действие на стимуляцию секреции поджелудочной железы хорошо изучено. Однако доказательная база, на основании которой построено Всемирное руководство по лечению сахарного диабета, свидетельствует, что метформин имеет значительные преимущества по выживаемости пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и развитием у них осложнений [1]. Важные данные о снижении смертности, количества случаев инфаркта миокарда, инсульта у больных, получающих метформин, были получены в исследовании UKPDS [2] (рис. 1, 2). Показатели выживаемости пациентов, получавших метформин (в UKPDS — Глюкофаж), статистически достоверно отличаются от показателей у пациентов, получавших терапию сульфонилмочевиной и инсулином [2].

В одном из наиболее полных обзоров по метформину [3] указывается на необходимость раннего назначения метформина (Глюкофажа), поскольку он влияет на важный механизм развития СД 2-го типа — инсулинорезистентность, возникающую быстрее, чем снижение секреции инсулина.

Кроме того, известно, что метформин способствует снижению массы тела, но при этом антигипергликемический эффект метформина равнозначен как у полных пациентов, так и у пациентов с нормальной массой тела.

Почему оптимальная доза препарата составляет 2000-2500 мг в сутки?

В прошлом десятилетии в клинической практике наиболее распространенной была доза 1000-1500 мг метформина в сутки. Однако после успешного использования в исследовании UKPDS более высоких доз метформина (Глюкофажа) началось пристальное изучение целесообразности и безопасности использования дозы 2000 мг в сутки в широкой клинической практике.

В 1997 году в США было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по антигипергликемической эффективности разных доз Глюкофажа. Было показано, что Глюкофаж имеет дозозависимый антигипергликемический эффект (рис. 3). Была установлена оптимальная терапевтическая доза — 2000 мг в сутки [4].

В период с 2001 по 2002 гг. было проведено крупное европейское исследование, включавшее 3245 пациентов с СД 2-го типа [5]. Результаты исследования показали, что увеличение дозы Глюкофажа (использовался именно этот препарат) с 1000 мг до 2000 мг в сутки приводило к снижению уровня гликозилированного гемоглобина с 8,0 до 7,0% уже после 13 недель лечения.

Снижение уровня гликозилированного гемоглобина до показателей компенсации диабета является не единственной причиной, по которой используется доза 2000 мг в сутки. Именно при этой дозировке проявляются важные ангиопротективные эффекты Глюкофажа, которые не зависят от уровня гликемии и имеют большое значение в профилактике атеросклероза и других сосудистых осложнений [6].

Не чревато ли увеличение дозы развитием побочных эффектов со стороны ЖКТ?

Гастроинтестинальные симптомы у пациентов, принимающих метформин, возникают, как правило, только во время начала лечения. Пациенты могут отмечать диарею, тошноту, дискомфорт в области кишечника, металлический привкус во рту [3]. По данным разных авторов, от 5 до 20% пациентов отмечают эти явления со стороны ЖКТ [4].

Вопрос увеличения частоты побочных эффектов был под пристальным изучением в конце 90-х годов. На сегодняшний день можно сказать, что частота развития побочных эффектов не коррелирует с дозой препарата и не меняется после назначения 1000 мг в сутки [4].

Можно ли избежать развития побочных эффектов со стороны ЖКТ?

Оптимальную дозу 2000 мг в сутки можно достичь путем титрации (постепенного увеличения дозы) с момента начала лечения. Схема титрации проста: начинать лечение следует с 500 мг в сутки, добавляя по 500 мг каждые 3-4 дня. Такой способ начала лечения позволяет избежать в большинстве случаев развития побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Существуют ли четкие критерии, разрешающие или исключающие назначение метформина (Глюкофажа) при заболеваниях почек?

Четкие критерии имеются. Назначение Глюкофажа разрешено в случае, если уровень креатинина в сыворотке крови у мужчин ниже 136 мкмоль/л, а у женщин — 125 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации — от 60 мл/мин [7].

Как назначать Глюкофаж при заболеваниях сердца?

Инфаркт миокарда в анамнезе не является противопоказанием для назначения Глюкофажа, если нет выраженной сердечной недостаточности. В исследованиях приводится основной численный критерий, который помогает врачу определиться в правомочности назначения метформина (Глюкофажа) при сердечной недостаточности, — это фракция систолического выброса, определяемая эхокардиографически. Глюкофаж не следует назначать при фракции систолического выброса ниже 40% [7].

Допустимо ли использование Глюкофажа при заболеваниях печени?

Исследователи приводят следующие параметры противопоказаний для назначения Глюкофажа: повышение показателей печеночных ферментов в 3 раза по сравнению с нормой, наличие цирроза печени, а также тяжелое алкогольное поражение печени [3, 7].

Как осуществлять профилактику лактатацидоза?

Лактатацидоз — это тяжелое, но, к счастью, крайне редкое состояние. В больших популяционных исследованиях, проведенных в разных странах мира, описывается примерно одинаковая частота возникновения лактатацидоза у пациентов, принимавших метформин: от 0,01 до 0,08 случаев на 1000 пациентов. Это составляет в среднем 3 случая на 100 000 пациентов [3]. Ряд авторов высказываются о том, что связь лактатацидоза с применением метформина может быть случайной, а не причинно обусловленной [8]. Для того чтобы обезопасить своих пациентов даже от этой минимальной вероятности возникновения лактатацидоза, необходимо помнить простое правило: в случае возникновения клинической ситуации, которая сопровождается развитием тяжелой гипоксии, препарат следует отменить и перейти на инсулин. Такими состояниями могут быть тяжелые инфекции, сепсис, шок, острый период инфаркта миокарда. Необходимо помнить о противопоказаниях к назначению препарата, приведенных выше. Случаи лактатацидоза, описанные в литературе, были связаны с тем, что у пациента имелось как минимум два противопоказания для назначения метформина [7]. Таким образом, даже при самом широком применении метформина можно избежать развития лактатацидоза у пациентов.

В чем заключается прямой ангиопротективный эффект Глюкофажа?

В настоящее время всем врачам, занимающимся проблемой сахарного диабета 2-го типа, понятно, что основная задача лечения — достижение целевых показателей гликемии. Однако проблема ангиопатий является ведущей в клинике, и врачи желают иметь такие препараты, которые обладали бы дополнительными ангиопротективными свойствами.

Уникальность Глюкофажа состоит в том, что он оказывает прямой ангиопротективный эффект — защитное действие на сосуды, не связанное со снижением уровня глюкозы в крови (рис. 4).

Большинство сахароснижающих препаратов оказывает кардиопротективное действие, но оно связано с тем, что нормализуется уровень глюкозы. Ряд современных препаратов сульфонилмочевины щадяще действуют на миокард, но они не имеют прямого, т.е. не связанного с сахароснижающим действием, эффекта на сосудистую стенку и систему свертывания крови.

В настоящее время известен ряд молекулярных механизмов, лежащих в основе влияния Глюкофажа на патофизиологию сосудов. Исследование UKPDS показало бесспорное преимущество Глюкофажа в клиническом отношении по выживаемости пациентов с СД 2-го типа. Выяснение влияния Глюкофажа на метаболические процессы, на биофизическое состояние клеточных мембран, на тирозинкиназную активность и многие другие аспекты патофизиологии сосудов, возможно, в дальнейшем расширит сферу применения этого препарата как в отношении диабета, так и в отношении его профилактики.

Чем Глюкофаж отличается от остальных бигуанидов, представленных на украинском фармацевтическом рынке?

Глюкофаж представлен в большинстве стран мира и является оригинальным продуктом, а это означает, что в основных исследованиях, проводимых по стандартам доказательной медицины в мире, был использован именно Глюкофаж. Это значительно повышает доверие к препарату.

Кроме того, Глюкофаж имеет весь спектр удобных дозировок и расфасовок: 500 мг, 850 мг, 1000 мг по 30 и 60 таблеток. Ряд производителей метформина пытались создать дозу 1000 мг, поскольку эта дозировка обеспечивает максимум удобств для пациентов. Но проблема заключается в том, чтобы создать технологически такую форму таблетки, которая содержала бы целый грамм активного вещества, но, с другой стороны, была бы удобна для проглатывания и ее не нужно было бы делить. Производители Глюкофажа справились с этой проблемой, и сейчас эта дозировка доступна для всех пациентов с сахарным диабетом в Украине.

Особые указания

Пациентам, которым предстоит перенести плановые операции, необходимо прекратить прием Глюкофажа за 48 часов до проведения процедуры. Возобновлять терапию разрешается спустя 48 часов после хирургического вмешательства при условии нормальной работы почек.

Людям с заболеваниями сердца необходимо учитывать, что лечение метформином может привести у них к развитию кислородного голодания и почечной недостаточности. Чтобы избежать этих последствий, следует регулярно на протяжении приема лекарства контролировать состояние сердца и почек.

Монотерапия лекарственным средством не влияет на способность человека управлять автомобилем и работать со сложными механизмами. Но если препарат применяется в комплексе с другими медикаментами для лечения сахарного диабета, тогда он может повлиять на концентрацию внимания. В этом случае садиться за руль не стоит.

Отзывы о Глюкофаже для похудения

Марианна, 37 лет, Екатеринбург Принимала для похудения Глюкофаж 500 в течение 3 недель. Благодаря лекарству сбросила 9 кг, не особо ограничивая себя в еде и не занимаясь спортом.
В первые дни приема было расстройство кишечника, но оно прошло, когда сократила количество овощей в рационе. Результатом своего похудения довольна, но хочу через некоторое время повторить курс, чтобы сбросить еще 5-6 кг.

Ксения, 30 лет, Хабаровск После вторых родов сильно располнела. Решила бороться с лишним весом самым простым путем — с помощью таблеток. Выбор мой пал на Глюкофаж.

Начиталась в интернете, как его принимать, и начала «худеть». Но не сложилось, поскольку после каждого приема таблетки у меня появлялась тошнота.

Кроме того, было постоянное ощущение слабости. Спустя 5 дней из-за плохого самочувствия решила отказаться от таблеток, хоть вес мой уменьшился на 2 кг. Я лучше на диете посижу, боюсь, что препарат навредит здоровью.

Глюкофаж (Glucophage)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, пленочной; круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе — однородная белая масса. 1 таб. метформина гидрохлорид 500 мг. Вспомогательные вещества: повидон, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, пленочной; круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе — однородная белая масса. двояковыпуклые. 1 таб. метформина гидрохлорид 850 мг. Вспомогательные вещества: повидон, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, пленочной; овальные, двояковыпуклые, с риской с обеих сторон и гравировкой «1000» на одной стороне; на поперечном разрезе — однородная белая масса. 1 таб. метформина гидрохлорид 1000 мг. Вспомогательные вещества: повидон, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: опадрай чистый (гипромеллоза, макрогол 400, макрогол 8000).

Клинико-фармакологическая группа: Пероральный гипогликемический препарат.

Фармакологическое действие

Пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов. Глюкофаж снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. Не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и стимулирует усвоение глюкозы мышечными клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Оказывает благоприятный эффект на липидный обмен: снижает содержание общего холестерина, уровень триглицеридов и ЛПНП.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Cmax в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2.5 ч.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы.

Метаболизм

В очень незначительной степени подвергается метаболизму и выводится почками.

Выведение

Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует об активной канальцевой секреции. T1/2 составляет приблизительно 6.5ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью T1/2 возрастает, появляется риск кумуляции метформина в организме.

Показания

• сахарный диабет типа 2 у взрослых;
• в комбинации с инсулином при сахарном диабете типа 2, особенно при выраженном ожирении со вторичной инсулинорезистентностью;
• сахарный диабет типа 2 у детей старше 10 лет (монотерапия, в комбинации с инсулином).

Режим дозирования

Монотерапия и комбинированная терапия с другими пероральными гипогликемическими средствами У взрослых начальная доза составляет 500 мг 2-3 раза/сут после или во время приема пищи.

Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поддерживающая суточная доза составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема. Медленное увеличение дозы может способствовать улучшению желудочно-кишечной переносимости препарата.

Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут, могут быть переведены на прием Глюкофажа 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема. В случае планирования перехода на терапию Глюкофажем с другого гипогликемического средства следует прекратить прием другого средства и начать прием Глюкофажа в дозе, указанной выше. Комбинации с инсулином Для достижения лучшего контроля уровня гликемии метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Начальная доза препарата Глюкофаж в дозе 500 мг и 850 мг составляет 1 таб. 2-3 раза/сут; препарата Глюкофаж в дозе 1000 мг составляет 1 таб. 1 раз/сут. Дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения глюкозы крови.

У детей старше 10-летнего возраста Глюкофаж может быть применен как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Начальная доза составляет 500 мг 2-3 раза/сут после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу следует скорректировать на основании результатов измерения глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделеная на 2-3 приема. У пациентов пожилого возраста из-за возможного снижения функции почек дозу метформина следует подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (контроль уровня креатинина в сыворотке крови не реже 2-4 раз в год). Не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу.

Побочное действие

Частота побочных эффектов оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочное действие представлено в порядке снижения значимости.

• Со стороны ЦНС: часто — нарушение вкуса.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, боли в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто симптомы возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят.

Аллергические реакции: очень редко — эритема, кожный зуд, сыпь.

• Со стороны обмена веществ: очень часто — лактацидоз (требует отмены препарата); при длительном применении — гиповитаминоз витамина B12 (нарушение всасывания). Эти эффекты быстро обратимы при отмене метформина и обычно клинически незначимы (<0.01%). Снижение уровня витамина В12 необходимо принимать во внимание у пациентов с мегалобластной анемией.
• Со стороны гепато-билиарной системы: единичные случаи — нарушение показателей функции печени, гепатит. После отмены метформина нежелательные явления полностью исчезают. Опубликованные данные, потсмаркетинговые данные, а также данные контролируемых клинических исследований в ограниченной детской популяции в возрасте от 10 до 16 лет показывают, что побочные эффекты по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Противопоказания

• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома;
• диабетическая кома;
• нарушения функции почек (КК<60 мл/мин);
• острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация, (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания);
• клинические выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• серьезные хирургические операции и травмы и (когда показано проведение инсулинотерапии);
• нарушения функции печени;
• хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
• лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• период не менее 2 дней до и в течение 2 дней после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодосодержащих контрастных средств;
• соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При планировании или возникновении беременности Глюкофаж следует отменить и назначить инсулинотерапию. Пациентку следует предупредить о необходимости поставить в известность врача в случае возникновения беременности. За матерью и ребенком следует установить наблюдение.

Неизвестно, выделяется ли метформин с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при нарушениях функции почек.

Особые указания

Пациента следует предупредить о необходимости прекратить прием препарата и обратиться к врачу при появлении рвоты, болей в животе, мышечных болей, общей слабости и сильного недомогания. Данные симптомы могут быть признаком начинающегося лактацидоза. Глюкофаж следует отменить за 48 ч до и в течение периода 48 ч после проведения рентгенологического исследования (в т.ч. урография, в/в ангиография) с использованием рентгеноконтрастных средств.

Поскольку метформин выводится с мочой, перед началом лечения препаратом и регулярно в последующем следует определять уровни креатинина в сыворотке крови. Особую осторожность следует проявлять при нарушении функции почек, например, в начальный период терапии антигипертензивными средствами, диуретиками, НПВС.

Следует проинформировать пациента о необходимости обращения ко врачу при появлении симптомов бронхолегочной инфекции или инфекционного заболевания мочеполовых органов. На фоне применения препарата Глюкофаж следует воздерживаться от приема алкоголя.