Изменения в клетках скелетных мышц при сахарном диабете 2 типа

Сахарный диабет — популярная болезнь в современном мире. Она набирает популярность, и этот процесс пока неизбежен. Можно только улучшить жизнь больного, но не излечить от этой болезни.

Кратко раскроем термины. Сахарный диабет — повышенное количество сахара (глюкозы) в крови. Глюкоза усваивается мышцами при помощи инсулина (это гормон). Заболевание наступает в двух случаях:

• инсулина мало (перестаёт вырабатываться организмом);
• мышцы плохо реагируют на инсулин и не поглощают глюкозу.

Если инсулина малое количество, то это сахарный диабет первого вида. Глюкоза плохо усваивается из-за недостатка инсулина в мышцах.

Плохая восприимчивость мышц к инсулину— это сахарный диабет второго вида. Второй вид встречается намного чаще первого. При нём инсулина достаточное количество в крови, но он плохо забирается мышцами, а без инсулина глюкоза не усваивается.

То есть состояние больного в любом случае зависит от мышц. Хорошо работают мышцы — глюкоза усваивается лучше, и человеку легче.

Почему при СД болят мышцы?

Основной причиной болей в мышцах при СД является разрушение кровеносных сосудов под воздействием глюкозы.

При сахарном диабете нередко возникают боли в мышцах. Зачастую болевые ощущения и судороги появляются в мышцах ног. Это явление, равно как и все осложнения диабета, зависит от уровня сахара в крови. Высокий уровень глюкозы провоцирует отложение на стенках сосудов липопротеинов, что приводит к разрушению капилляров и крупных сосудов. При этом клетки гладких мышц сдавливают вены и артерии, кровообращение нарушается. Спазм сосудов провоцирует усиленный ток крови. На фоне возникших изменений питание тканей нарушается, что приводит к болям и чувству жжения.

Вместе с этим из-за накопления сорбитола (заменителя сахара) нарушается кровообращение внутри нервов. Нервная ткань страдает от постоянного кислородного голодания. Из-за этого меняется ее структура, ухудшается функционирование. Поражение нервной ткани провоцирует дисбаланс в работе возбуждающих и расслабляющих нервов. В результате мышечные ткани страдают от судорог.

Что происходит?

При нарушении кровообращения из-за холестерина приводит к мышечной боли.
На фоне поражения кровеносных сосудов и нервов происходит ряд изменений, провоцирующих неприятные ощущения в мышцах:

• Старение организма. С возрастом сосуды теряют эластичность, разрушаются из-за отложений глюкозы. Происходит закупорка сосудов холестерином. В результате нарушается кровообращение, возникает мышечная боль.
• Повышение уровня глюкозы. Чем выше показатель уровня сахара в крови, тем сильнее признаки поражения сосудов и мышц.
• Застой крови. Если пациент ведет малоподвижный образ жизни, в пораженной кровеносной системе образуются застои. У пациента возникают отеки, которые оказывают давление на нервы и провоцируют боль.
• Развитие сопутствующих патологий. Часто сахарный диабет сопровождается артериальной гипертензией и атеросклерозом. Эти патологии усугубляют состояние кровеносной системы, из-за чего неприятные симптомы становятся сильнее.
• Повышение массы тела. Избыточный вес наблюдается у большей части пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа. Лишние килограммы обеспечивают дополнительную нагрузку на кости, нервы, сосуды. Результатом становится боль и мышечный спазм.

Изменения в клетках скелетных мышц при сахарном диабете 2 типа

Автор: Александра Стеценко

Редакция: Максим Белов

Оформление: Cornu Ammonis

При сахарном диабете первого типа (СД1) воспалительные реакции, приводящие к разрушению бета-клеток островков Лангерганса, запускаются при участии аутоиммунных антител. СД 2 типа имеет в основе иные механизмы, заключающиеся в развитии резистентности к инсулину клеток-мишеней (гепатоциты, адипоциты, клетки скелетной мускулатуры), результатом чего является прекращение адекватной реакции данных тканей на взаимодействие с инсулином.

В норме постпрандиальная гликемия устраняется преимущественно за счёт поглощения глюкозы клетками скелетной мускулатуры под влиянием инсулина. Так как мышечным клеткам принадлежит существенная роль в переработке глюкозы, то в настоящем посте хотелось бы взглянуть на изменения, затрагивающие именно их. Ещё до манифестации самого диабета у пациентов нередко отмечается гиперинсулинемия, и когда даже повышенная концентрация инсулина в плазме крови не приводит к снижению уровня глюкозы, состояние характеризуется как сахарный диабет.

Инсулин представляет собой пептидный гормон, секретируемый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к экзоцитозу запасаемого в везикулах инсулина (процесс зависим от внутриклеточной концентрации глюкозы; высвобождение при значении ≥10 ммоль).

Связываясь с инсулиновыми рецепторами (IR), гормон запускает сигнальный каскад внутри клетки, благодаря чему происходит передислокация белка-транспортёра GLUT4 в клеточную мембрану и начинается захват глюкозы. Рецепторы инсулина относятся к тирозинкиназам и представлены как экстра-, так и интрацеллюлярными субъединицами, соединёнными между собой дисульфидными мостиками.

Связывание инсулина на альфа-субъединице (экстрацеллюлярная) вызывает конформационное изменение рецептора и тем самым активацию тирозинкиназы в бета-субъединице посредством аутофосфорилирования. За счёт тирозинкиназной активности происходит последовательное «включение» различных белков (их фосфорилирование), среди которых и белки — члены семейства субстратов инсулиновых рецепторов (IRS-1‒4). Наиболее важная роль принадлежит белку IRS-1, который может быть фосфорилирован по остатку серина/треонина, посредством чего становится возможной регуляция эффективности передачи сигнала клеткам при связывании рецепторов с инсулином.

Что характерно, при инсулинорезистентности имеет место многократное фосфорилирование IRS-1 по сериновым остаткам (данное явление присутствует и в клетках скелетной мускулатуры), что экспериментально подтверждено при исследовании клеток скелетной мускулатуры, взятых у людей с диагностированным СД2 и ожирением, и клеток, полученных из проб от здоровых людей с ИМТ в пределах нормы. Кроме того, гиперфосфорилирование IRS-1 и сопряжённое с этим ингибирование влияния инсулина на клетки-мишени были подтверждены как in vitro, так и на моделях животных.

Если же фосфорилирование IRS-1 осуществляется по остаткам тирозина, то происходит формирование участков для связывания с белками, имеющими (SH)2-домены (src-homology – домены, гомологичные одной из функциональных областей белка src), которые, связываясь в образующихся участках с IRS-1, активируются.

Среди таких белков можно выделить GRB2 (Growth Factor Receptor bound 2), протеинтирозинфосфатазу SHP-2, а также фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K). PI3K обладает липидкиназной активностью и катализирует фосфорилирование мембранных фосфатидилинозитолов, как например, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3).

PI3К имеют в своем составе каталитические субъединицы, ассоциированные с регуляторными, и отсутствие или изменение экспрессии определённых типов белков, составляющих каталитические субъединицы PI3K, может приводить к выпадению процесса фосфорилирования PIP2 до PIP3 и являться причиной некоторой интолерантности к глюкозе и гиперинсулинемии натощак. Полная инактивация PI3K (например, вортманнином) ведёт к прекращению инсулинзависимой активации, обычно вовлекаемой в процесс сигнальной передачи протеинкиназы В (РКВ).

Почему так важна активация инозитолсодержащих спиртов плазматической мембраны клетки? Фосфорилируя фосфоинозитиды, PI3K обеспечивает образование участков для связывания с РН-доменами (РН – pleckstrin homology). Задействованные в передаче сигналов от инсулина белки с такими доменами (например, РКВ, фосфоинозитолзависимая протеинкиназа – PDK1) также поддаются регуляции за счёт избирательного фосфорилирования.

Например, РКВ имеет два участка, по которым может происходить фосфорилирование; один из них – остаток треонина – располагается в пределах активационной борозды киназного домена и может быть фосфорилирован PDK1.

Полная активация РКВ достигается фосфорилированием по второму участку (остатку серина), которое, возможно, происходит по механизму аутофосфорилирования, но также в качестве основного претендента на роль активатора рассматривается комплекс mTOR 2. Таким образом, на уровне РКВ происходит основное переключение инсулинопосредованного сигнала, а фосфорилирование киназы по остатку серина ответственно за реализацию эффектов инсулина.

Важно отметить и возможную зависимость перемещения транспортера GLUT4 от активности РКВ. AS160 (субстрат протеинкиназы Akt), связывающийся после инсулинзависимого РКВ-опосредованного фосфорилирования, вносит вклад в транслокацию GLUT4: связывание с AS160 приводит к ингибированию активирующего Rab-GTPазы белка, вследствие чего происходит смещение равновесия в сторону активных Rab-белков, сопряжённых с GTP. Данные белки затем встраиваются в везикулы, транспортирующие GLUT4 к мембране.

Кроме обмена глюкозы инсулин опосредует и другие внутриклеточные процессы в клетках скелетных мышц – синтез белка, образование гликогена, транскрипция различных генов. Среди факторов транскрипции, на которые оказывает влияние РКВ, хотелось бы отметить белки большого семейства FoxO. Путём инсулин/РКВ-опосредованного фосфорилирования FoxO экспортируются из клеточного ядра (связываясь с белками 14-3-3), а значит, теряют свою функциональную активность как факторов транскрипции, и их судьба завершается в протеасомах, чему закономерно предшествует убиквитинилирование.

Белок FoxO1 ответственен за переключение между реализацией глюкозы и липидов и при низкой концентрации глюкозы в плазме крови воздействует на три белка: инактивирует пируватдегидрогеназу, останавливая окисление глюкозы, также FoxO1 контролирует активацию как липопротеинлипазы, так и транслоказы жирных кислот CD36, которая гидролизует триглицериды плазмы до жирных кислот и отвечает за их поглощение скелетными мышцами.

Но кроме того, активация белков FoxO может быть причиной атрофии мышц и нарушения пролиферации клеток жировой ткани, что ведёт к нарушению адекватной восприимчивости данных тканей к инсулину. А потому повышенная экспрессия и активность белков FoxO, наблюдаемая в клетках скелетных мышц у пациентов с СД2, только подкрепляет инсулинорезистентность.

Чтобы понять, какие метаболические нарушения в скелетной мускулатуре влечёт за собой развивающаяся при СД2 инсулинорезистентность, вспомним, что в зависимости от энергетических потребностей глюкоза, претерпевая биохимические превращения в ходе гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и митохондриальной дыхательной цепи, даёт возможность получить на выходе АТФ, либо может пойти по пути гликогеногенеза, запасаясь в итоге в виде гликогена, либо может быть утилизирована в гексозаминовом/пентозофосфатном пути. Для кратковременной мышечной работы в цитоплазме всегда присутствует АТФ.

Если энергетический запрос повышается (например, при тяжёлой физической нагрузке), то креатинкиназа превращает креатинфосфат в креатин и АТФ, поскольку сами по себе молекулы АТФ не могут быть запасены мышечной тканью. В дальнейшем в аэробных условиях образование АТФ происходит в цитоплазме в процессе гликолиза, а также в ЦТК и в результате окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Если же кислорода недостаточно, то АТФ синтезируется только в ходе гликолиза, конечным продуктом которого будет лактат, транспортируемый в печень, используемый там для продукции глюкозы посредством глюконеогенеза, которая затем снова может быть поглощена мышцами (цикл Кори).

В мышечные клетки глюкоза попадает с помощью GLUT4, пассивно, по градиенту концентрации и в несколько этапов гликолиза превращается в пируват: 1) превращение до фруктозо-1,6-бисфосфата (последовательное фосфорилирование с затратой энергии); 2) расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата альдолазой, в результате чего одним из продуктов реакции является глицеральдегид-3-фосфат (GAP), а другим – дигидроксиацетонфосфат (изомеризуется до GAP с помощью триозофосфатизомеразы); 3) напоследок происходит катализируемое GAP-дегидрогеназой (GAPDH) превращение GAP в 1,3-бисфосфоглицерат.

Образующийся метаболит под влиянием фосфоглицераткиназы становится 3-фосфоглицератом, при этом образуется АТФ. И, наконец, с помощью фосфоглицератмутазы, бета-енолазы и пируваткиназы происходит образование пирувата (при этом также образуется АТФ), который подвергается окислительному декарбоксилированию, осуществляемому ферментами пируват-дегидрогеназного комплекса.

В результате данного биохимического превращения образуется ацетил-КоА, который вступает в ЦТК, взаимодействуя с оксалоацетатом, формируя цитрат и КоА. Превращения цикла Кребса (изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат) становятся источником переносчиков электронов (NADH, FADH2, GTP), необходимых для реализации ЦПЭ. При инсулинорезистентности интенсивность гликолиза, вероятно, снижается (хотя на этот счёт имеются противоречивые данные).

Также при инсулинорезистентности имеет место дерегуляция метаболизма жирных кислот в мышечных клетках, что связано с внутриклеточной аккумуляцией липидов, что обусловлено изменением структуры митохондрий и снижением их окислительной мощности. Аккумуляция липидов негативно сказывается на сигнальном каскаде инсулина, что выражается, в частности, активацией протеинкиназы С.

Однако важно подчеркнуть, что не только аккумуляция липидов сама по себе способствует инсулинорезистентности, нет, основным моментом тут будет являться скорее снижение окислительной мощности митохондрий, поскольку повышенное содержание липидов в клетках скелетных мышц наблюдается и у тренированных атлетов, мышечная ткань которых отлично откликается на инсулин.

В конце хотелось бы обратиться к тому, как описанные молекулярные и метаболические изменения клеток скелетных мышц отражаются на физической активности пациентов с СД2, и наоборот, какое влияние физические нагрузки оказывают на этих людей.

Физическая активность относится к немаловажным моментам как профилактики, так и немедикаментозной терапии СД2. Благодаря регулярным физическим нагрузкам улучшается не только гликемический контроль, но и снижается риск сердечно-сосудистых осложнений.

Физическое напряжение мышечных волокон усиливает трансмембранный транспорт глюкозы вследствие стимуляции перемещения GLUT4 из внутриклеточных компартментов в цитоплазматическую мембрану, как было описано в начале поста. Таким образом, физические нагрузки помогают снизить концентрацию сахара в крови вне зависимости от регуляции поглощения глюкозы через инсулиновые рецепторы. Продолжительная повторяющаяся мышечная работа (например, силовые тренировки или тренировки на выносливость) может закрепить данный процесс.

Но стоит понимать, что положительный эффект после тренировки сохраняется от силы несколько дней, а потому для действительно эффективного корректирования метаболических нарушений необходимо планировать тренировки минимум в режиме 3 раза в неделю, то есть спорт должен стать неотъемлемой частью жизни пациента.

Первоначальная интенсивность тренировок рекомендована с контролем ЧСС (50‒60% от максимума), нагрузки преимущественно аэробные (ходьба, плавание, гимнастика, езда на велосипеде). Большая эффективность отмечена в отношении интервального тренинга со сменой аэробных и анаэробных нагрузок.

Безусловно, основная проблема реализации подобной программы заключается в возрасте пациентов, ведь большинству людей с диагнозом СД2 около 60 лет, и они нередко имеют множество сопутствующих заболеваний, ограничивающих их физическую активность.

Данная статья была опубликована на сайте «Medach», 29.05.2018.

Источники:

1. Cristinel P. Mîinea, Hiroyuki Sano, Susan Kane et al.: AS160, the Akt substrate regulating GLUT4 translocation, has a functional Rab GTPase-activating protein domain, Biochem J, 2005
2. König D., Deibert P., Dickhuth H.H., Berg A. Krafttraining bei Diabetes mellitus Typ 2, Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin, 2011
3. K. Esefeld, P. Zimmer, M. Stumvoll, M. Halle Diabetes, Sport und Bewegung, Diabetologie, 2016
4. Andreas M. Nieß, Ansgar Thiel Körperliche Aktivität und Sport bei Typ-2-Diabetes, Diabetologie, 2017

Другие симптомы

Поражение мышечной ткани при сахарном диабете сопровождается дополнительными симптомами, которые различаются в зависимости от механизма развития патологии ― ишемического или нейропатического:

• Нейропатический: ноющая боль, не связанная с физической активностью;
• покраснение кожи;
• образование четко ограниченных язв в местах соприкосновения кожи с обувью;
• снижение чувствительности кожи.

Как боремся, кроме приёма таблеток?

Всё просто — заставляем свои мышцы полноценно работать. Для этого первым делом необходимы регулярные физические упражнения. Все врачи советуют при сахарном диабете заниматься физкультурой.

Активные физические упражнения улучшают потребление глюкозы из крови и усиливают чувствительность инсулиновых рецепторов. Минус данного способа в недолговечности. Зачастую эффект длиться несколько часов.

Второй способ — это убрать все мышечные спазмы. При спазме мышцы перестают адекватно работать. Если в это состояние впали мышцы спины, то сами из него они выйти не могут. В этом случае необходимо «заставить» их расслабиться. Это позволит им вернуться к нормальной работе и поглощать глюкозу в обычном режиме.

Лечение патологии

Для устранения болевых ощущений в мышцах, вызванных диабетом, применяется комплексное лечение, которое подразумевает компенсацию диабета, обезболивание и восстановление кровеносных сосудов и нервов. Проводится ежедневный контроль уровня сахара. Пациенту необходимо придерживаться строгой диеты, подразумевающей отказ от изделий из пшеничной муки, сахарозы, алкоголя и ограничивающей употребление мяса и животных жиров.

Магнитотерапия один из методов лечения мышечной боли.

Специфика сахарного диабета такова, что обезболивание с помощью анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств не дает никакого результата. Для устранения болей в мышцах применяются такие методы физиотерапии:

• магнитотерапия;
• лазерная терапия;
• гальванизация.

Вместе с этим назначают антидепрессанты, местные анестетики, противосудорожные препараты. В рамках восстановления сосудов и нервной ткани применяют лекарственные средства нескольких групп, в частности ингибиторы протеинкиназы, препараты тиоктовой кислоты, витамины. Лечение длится несколько месяцев и требует активного образа жизни и полного отказа от вредных привычек.

Возникновение у диабетика болей или судорог в мышцах свидетельствует о поражении кровеносной системы и нервной ткани и требует незамедлительного лечения. Пренебрежение патологией провоцирует серьезные осложнения, вплоть до утраты конечности.

Профилактика

Чтобы предупредить возникновение болей и судорог, достаточно придерживаться следующих рекомендаций:

• Контролируйте уровень глюкозы в крови, не отступайте от прописанной диеты.
• Носите удобную обувь, не допускайте травмирование ног.
• Контролируйте свой вес, избавьтесь от лишних килограммов.
• Не пренебрегайте лечением сопутствующих болезней. Патологии сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы провоцируют образование отеков, ухудшающих состояние сосудов и мышц.
• Ведите активный образ жизни. Чтобы обеспечить нормальное кровообращение достаточно проходить пешком 3 км в день.

Рекомендуется ежедневно принимать контрастный душ и делать ножные ванночки. Нужно регулярно менять носки и чулки, проводить осмотр ног на наличие повреждений. При возникновении любых симптомов, указывающих на поражение сосудов и нервов, нельзя пытаться устранить проблему самостоятельно. Лечение подбирается врачом индивидуально, с учетом типа диабета и особенностей течения болезни.

Терапия позвоночника и сахарный диабет — как связаны?

Исследования остеопатов и мануальных терапевтов с лета 2021 из Мексики, Испании, Франции и России показали, что проработка околопозвоночных мышц позволяет снизить повышенный уровень сахара в крови. Причём эффект сохраняется в течение дня.

При лечении шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, зоны крестца уровень сахара в крови снижался на 12-30%! в зависимости от исходного уровня.

Такой результат достигался при лечении позвоночника по методике Cordus&Sacrus с сохранением диеты и соблюдением дневной физической активности на уровне 10 тысяч шагов. Это происходило за счёт возвращения мышц спины к нормальной работе.

В исследовании на настоящий момент приняли участие 46 испытуемых из разных стран.