Лечение инсулиномы в Израиле: высокий шанс на полное излечение

Инсулинома — очень редкая, как правило, доброкачественная опухоль поджелудочной железы, которая бесконтрольно вырабатывает инсулин, вызывая у пациента постоянные тяжелые симптомы гипогликемии. Классическое лечение инсулиномы заключается в операционном удалении опухоли. При злокачественной инсулиноме, однако, операция очень часто заменяется химио- или лучевой терапией.

В 90% случаев инсулиномы речь, как правило, идет о доброкачественной опухоли, для которой характерна гипогликемия. Новообразование, возникающее из эндокринных железистых тканей поджелудочной железы, так называемых островков Лангерганса, встречается довольно редко, однако является самой частой эндокринной опухолью в данной области.

Типичным для инсулиномы является неконтролируемый выброс инсулина, поэтому при необъяснимо пониженном уровне сахара в крови следует в первую очередь предполагать инсулиному.

Онкологический аспект

В 1929 году Graham впервые удалось успешно удалить инсулинсекретирующую опухоль[3]. С тех пор в мировой литературе имеются сообщения примерно о 2 000 больных с функционирующими бета-клеточными новообразованиями[2].

Опухоли диаметром более 2…3 см, как правило, злокачественны. В 10…15 % случаев инсулиномы множественные, в 1 % расположены эктопически (ворота селезёнки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки). Частота новых случаев — 1 на 1 млн человек в год. В 85…90 % случаев инсулиномы доброкачественны.[4] Инсулинома в поджелудочной железе обычно доброкачественная, со́лидная, одиночная. У детей инсулинома иногда сопровождается гиперплазией бета-клеток или незидиобластозом. Нередко (более, чем у 50 % больных) инсулинома оказывается компонентом синдрома МЭН (Множественная эндокринная неоплазия) типа I (синдром Вермера).[1]

Патогенез

Дополнительные сведения: Гипогликемический синдром

Дополнительные сведения: Гипогликемическая кома

Гиперинсулинизм является основным патогенетическим механизмом, от которого зависит весь симптомокомплекс заболевания. Постоянная секреция инсулина, не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим углеводный обмен, приводит к развитию гипогликемии. Нервная система расходует около 20 % циркулирующей в крови глюкозы (основной источник энергии мозга[5]). Высокая чувствительность ЦНС к гипогликемии объясняется тем, что в отличие от других тканей организма мозг не имеет запасов углеводов и не способен использовать в качестве энергетического источника циркулирующие свободные жирные кислоты.[2] Снижение уровня гликемии запускает механизмы, направленные на восполнение источников энергии в плазме крови: гликогенолиз, глюконеогенез, мобилизация свободных жирных кислот, продукция кетоновых тел. «Руководят» этими процессами контринсулярные гормоны: норадреналин, глюкагон, кортизол и СТГ. Клинические проявления, в основном, обусловлены гиперадреналинемией и повышением активности симпатической нервной системы[2].

Клиника

Дополнительные сведения: Синдром хронической передозировки инсулина

Наличие нервно-психических нарушений и малая распространённость заболевания приводят к диагностическим ошибкам — три четверти больных инсулиномой лечатся под самыми разнообразными диагнозами (эпилепсия — 34 %, опухоль головного мозга и нарушение мозгового кровообращения — по 15 %, ВСД — 11 %, диэнцефальный синдром — 9 %, психоз — 5 %, остаточные явления нейроинфекции и неврастения — по 3 %, опьянение — 2 %, отравление и прочие диагнозы — 3 %).[2]

Клиническая картина инсулиномы во многом определяется её гормональной активностью.

Период острой гипогликемии развивается в результате недостаточности контринсулиновых факторов и срыва адаптационных свойств центральной нервной системы. Клиническая картина характеризуется гипогликемическим синдромом, развивающимся натощак, с типичным набором адренергических и нейроглюкопенических симптомов, наличие и выраженность которых в отдельно взятых случаях значительно варьируют.[4] Чаще всего приступ развивается в ранние утренние часы, после длительного (ночного) перерыва в приёме пищи. Обычно больные не могут «проснуться»: длительное время они остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Это уже не сон, а расстройство сознания различной глубины, сменяющее его.[2]Гипогликемические состояния у пациентов с инсулиномой могут сопровождаться приступами психомоторного возбуждения: одни мечутся, что-то выкрикивают, кому-то угрожают; другие — поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, производят впечатление опьяневших.[2] Типичны эпилептиформные припадки[4], отличающиеся от эпилепсии большей продолжительностью, гиперкинезами, обильной нейровегетативной симптоматикой. Однако, длительное течение заболевания не приводит к характе́рным изменениям личности, описанным при эпилепсии. Гипогликемия при инсулиноме может проявиться наступлением сноподобного состояния: пациенты уезжают или уходят в неопределённом направлении и затем не могут объяснить, каким образом они там оказались. Прогрессирование приступа чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больных выводят введением глюкозы. Если помощь не оказана, то нарушение сознания может длиться от нескольких часов до нескольких суток. О случившемся больные рассказать не могут, так как не помнят — ретроградная амнезия.[2]

В межприступном периоде имеются симптомы, отражающие повреждающее влияние хронической гипогликемии на центральную и вегетативную нервную систему, проявляющиеся недостаточностью VII и IX пар черепных нервов по центральному типу, асимметрией сухожильных и периостальных рефлексов. При осмотре иногда выявляются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо. Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной трудоспособности, безразличием к окружающей действительности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных заниматься менее квалифицированным трудом.[6]

Дополнительные симптомы, более характерные для злокачественных инсулино́м: похудение, диарея, боли в животе, парезы.[4]

Диагностика

Анамнез

При сборе анамнеза удаётся выявить время возникновения приступа, его связь с приёмом пищи. Развитие гипогликемии в утренние часы, а также при пропуске очередного приёма пищи, при физических и психических напряжениях, у женщин накануне mensis говорит в пользу инсулиномы.

Объективный осмотр

Физикальные методы исследования в диагностике инсулиномы не играют особой роли ввиду малой величины новообразований.

Методы функциональной диагностики

В 1938 году Wipple постулировал, что если у пациента возникают приступы гипогликемии натощак, уровень гликемии при этом падает ниже 2,7 ммоль/л (50 мг%), а сам приступ купируется внутривенным введением глюкозы, то у такого больного следует ожидать инсулин-секретирующую опухоль.[7] Классическая триада Wipple у большинства больных возникает через 12…16 часов от начала голодания.[2] Крайне редко проба с голоданием не позволяет подтвердить наличие триады Wipple, несмотря на морфологически верифицированную опухоль поджелудочной железы.[8]

Лабораторная диагностика

Определяют уровень инсулина в плазме крови методом радиоиммунологического анализа (РИА). Наиболее информативно определение инсулина во время приступа гипогликемии. Диагноз не вызывает сомнений, если при концентрации глюкозы в крови < 1,7 ммоль/л уровень инсулина в плазме крови > 72 пмоль/л. Обычно уровень инсулина превышает 144 пмоль/л.[1] Дальнейшее изучение этого вопроса продемонстрировало, что более ценными являются показатели секреции проинсулина[9] и С-пептида.[10]

Топическая диагностика

В настоящее время в основном используются три метода: ангиографический, катетеризация портальной системы и метод компьютерной томографии поджелудочной железы.[2]

• Ангиографическая диагностика инсулино́м основана на гиперваскуляризации этих новообразований и их метастазов.
• В редких случаях опухоль удаётся визуализировать с помощью или МРТ. УЗИ выявляет только очень крупные со́лидные инсулиномы.[1] Эхография в диагностике инсулино́м широкого распространения не получила из-за избыточной массы тела пациентов, поскольку жировая клетчатка является значительным препятствием для ультразвуковой волны. Однако метод полезен при интраоперационной локализации новообразований.[11]
• В последнее время предложен способ катетеризации портальной вены с целью определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в венах различных отделов поджелудочной железы. По его максимальному значению можно судить о локализации функционирующего новообразования.[12]

Современные методы топической диагностики позволяют у 80…95 % больных с инсулиномами до операции установить локализацию, размер, распространённость и злокачественность (наличие метастазов) опухолевого процесса.[2]

Диагностика инсулиномы в Израиле

Лечение инсулиномы в клиниках Израиля предусматривает высококачественную диагностику. Благодаря новейшему оборудованию диагностического центра Топ Ассута, диагноз выясняется со 100% точностью, которая невозможна в клиниках с более устаревшей медицинской техникой. Пациент, обратившись за помощью в организации лечения к официальному представителю клиники, заранее получает составленный график обследования, который неукоснительно соблюдается. Время прохождения исследований заранее согласовывается с врачами-диагностами, больной не тратит время на стояние в очередях на прием. Все обследование проходит за три дня.

Первый день

Консультация у эндокринолога, занимающегося терапией инсулином.

Второй день

Чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз «инсулинома» пациенту выполняют такие исследования:

• Лабораторные исследования крови на определение уровня инсулина и глюкозы
• УЗИ поджелудочной
• МРТ
• КТ
• Ангиография
• Диагностическое лапароскопическое исследование

Третий день

На врачебном консилиуме профильные врачи изучают данные диагностики и определяются с программой терапии.

Поскольку не все больные имеют возможность приехать на обследование в Израиль, в клинике Топ Ассута предоставляют возможность дистанционной консультации по скайпу. Консультация «второе мнение врача» проходит в удобное для больного время, в комфортной для него домашней обстановке. Заранее пациент отправляет копии тех диагностических исследований, которые он прошел на родине, и выписки из своей медкарты. Эксперт Топ Ассута их изучает, и во время видеоконсультации высказывает свое мнение: насколько корректен диагноз, насколько эффективным будет предложенное на родине лечение. Также больной получает составленный персонально для него план терапии, в который включены наиболее прогрессивные виды лечения. эта терапевтическая программа может быть основанием для того, чтобы изменить план лечения. Чтобы воспользоваться возможностью получения экспертного мнения врача Топ Ассута, надо заполнить на сайте форму заявки. Если в дальнейшем больной приезжает в Топ Ассута на лечение, клиника предоставляет ему бесплатно первую очную консультацию у врача.

Дифференциальная диагностика

Дополнительные сведения: Гипогликемический синдром

В плане дифференциальной диагностики инсулино́м наибольший интерес представляют непанкреатические опухоли, незидиобластоз и искусственно вызываемая гипогликемия.[2] Кроме того, в круг дифференциально-диагностического поиска входят гипогликемический синдром, эпилепсия, психические заболевания, истерия, экзогенное введение инсулина и других сахароснижающих препаратов, другие опухоли поджелудочной железы.[4]

Непанкреатические опухоли с гипогликемией отличаются своими размерами.[13] Клиническая картина и характер гликемии в этих случаях практически идентичны клинике у больных инсулиномой. Чаще всего развиваются опухоли печени — синдром Nadler—Wolf—Eliott, опухоли коры надпочечников — синдром Anderson и различные мезенхимомы — синдром Doege—Petter. Подобного размера новообразования легко выявляются при физикальных методах исследования или обычных рентгенологических.[2]

Особое место в дифференциальной диагностике инсулиномы занимают гипогликемии у детей, обусловленные тотальной трансформацией протокового эпителия поджелудочной железы и бета-клетки. Это явление получило название незидиобластоз.[14] Последний можно установить только морфологически. Клинически он проявляется тяжёлыми, трудно поддающимися коррекции гипогликемиями, что вынуждает принять срочные меры к уменьшению массы ткани поджелудочной железы.[15] Общепринятый объём операции — субтотальная резекция (80…95 %) поджелудочной железы.

Трудности в диагностике инсулиномы могут возникнуть при тайном экзогенном применении больными препаратов инсулина. Мотивы искусственно вызываемой гипогликемии в большинстве случаев остаются невыяснеными даже после консультации психиатра. Основное доказательство — низкое содержание С-пептида при высоком уровне иммунореактивного инсулина (ИРИ). Эндогенная секреция инсулина и С-пептида всегда эквимолярна, ибо гормон инсулин в организме образуется в организме путём отделения от молекулы проинсулина последовательности аминокислот (C-пептид) с образованием двух полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками[16] (см. также Инсулин).

Определение уровня С-пептида в плазме крови можно использовать не только для исключения экзогенного введения препаратов инсулина, но и для дифференциальной диагностики гипогликемического синдрома, эпилепсии, психических заболеваний, истерии — во всех случаях уровень С-пептида будет в пределах нормы (или даже снижен).

Лечение инсулиномы

Первым шагом после подтверждения инсулиномы является, как правило, полное оперативное удаление опухоли. Дополнительно, как перед, так и после операции, возможно применение специальных препаратов: Октероид и Диазоксид. Они тормозят неконтролируемые выбросы инсулина.

Если патологическое исследование операционного препарата подтверждает злокачественность опухоли, проводится диагностический поиск метастаз. И пациенту назначается индивидуальный план лечения, состоящий из химиотерапии и, при необходимости, облучения.

Лечение

Крупная инсулинома: опухоль типичного красно-коричневого цвета.
Радикальное лечение — хирургическое удаление опухоли. От оперативного вмешательства воздерживаются при отказе самого больного или при наличии тяжёлых сопутствующих соматических проявлений.[2]

Когда инсулинома расположена в хвосте поджелудочной железы (место локализации островков Лангерганса), проводят резекцию хвоста. В случае локализации доброкачественной инсулиномы в теле или головке железы, применяют энуклеацию. Если опухоль носит злокачественный характер, даёт множественные метастазы и её нельзя удалить полностью, прибегают к медикаментозному лечению диазоксидом (прогликемом, гиперстатом) или октреотидом (сандостатином). Эти препараты подавляют секрецию инсулина и снижают степень тяжести гипогликемии. Применяют также глюкокортикоиды (обладают контринсулярным действием).[1] Однако положительный эффект последних обычно достигается при дозах, вызывающих кушингоидные проявления.[2]

Консервативная терапия при инсулиноме включает:

• купирование и профилактику гипогликемии,
• воздействие на опухолевый процесс.

При невозможности оперативного вмешательства, а также при злокачественных, метастатических инсулиномах показана симптоматическая терапия, включающая в себя частый приём углеводов, в ряде случаев эффективен диазоксид (100…600 мг/сут на 3—4 приёма) в капсулах по 50 и 100 мг. У части больных эффективным в профилактике гипогликемии оказывается октреотид, который, как и в случае других эндокринных опухолей поджелудочной железы и кишечника (апудомах), обладает выраженным антипролиферативным действием. При невозможности стабилизировать рост инсулиномы и уровень гликемии октреотидом и его комбинацией с диазоксидом пациента переводят на химиотерапию (стрептозотоцин[17]), а затем на полихимиотерапию (стрептозотоцин + доксорубицин + 5-фторурацил).[4]

Симптомы и течение

В результате неконтролируемого выброса инсулина и воздействием на уровень сахара в крови, инсулинома проявляется комплексом симптомов гипогликемии:

• концентрация сахара в крови после физической активности или воздержания от пищи ниже 30 мг/дл или 1,65 ммоль/л;
• приступы голода;
• сердцебиение;
• тахикардия;
• нервозность;
• страх;
• дрожь или склонность к судорогам;
• потливость;
• головные боли;
• головокружение;
• тошнота;
• нарушения зрения;
• усталость;
• потеря сознания.

В тяжелых случаях гипогликемии имеется опасность гипогликемического шока или даже комы. Типичным является быстрое улучшение даже тяжелых симптомов после приема глюкозы или других углеводов. Во многих случаях из-за анаболического воздействия инсулина характерным симптомом является прибавление веса и даже ожирение.

Прогноз

При доброкачественных инсулиномах (из бета-клеток островков Лангерганса) после оперативного лечения наступает выздоровление. При параэндокринных локализациях — успешно применяется консервативное лечение.

При злокачественных инсулиномах прогноз серьёзен и зависит не только от локализации опухоли, но и от наличия метастазов. Существенное значение имеет успешность химиотерапевтических препаратов у данного конкретного пациента (чувствительны к стрептозотоцину около 60 % больных)[17]. В случаях нечувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использовать адриамицин.[18]

Осложнения

Течение инсулиномы напрямую зависит от того, является ли опухоль злокачественной или доброкачественной. В любом случае у большинства пациентов наблюдаются симптомы гипогликемии и связанной с этим нарушения концентрации и головокружения. Позже присоединяются головные боли, тошнота, что во много снижает качество жизни заболевших. Часто имеют место нарушения речи или зрения, тремор рук, и, с развитием заболевания, судороги и боли в мышцах.

Если лечение при инсулиноме, при заданных рекомендациях врача, не начато во время, опухоль может распространиться в другие области организма. Поэтому необходимой является ранняя диагностика и последующее лечение. Как правило, удаление инсулиномы происходит с помощью операции, достаточно легко и без осложнений.

Примечания

1. ↑ 123456
   Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ.— М., Практика, 1999. — 1128 с. ISBN 5-89816-018-3
2. ↑ 12345678910111213141516
   Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.)/Под ред. Н. Т. Старковой.— СПб: Питер, 2002.— 576 с.— (Серия «Спутник врача»). ISBN 5-272-00314-4
3. Graham E., Womack N. The application of surgery to the hypoglycaemie state due to islet tumor of the pancreas and to other conditions//Surg. Gynec. Obstet.— 1933.— Vol. 56, № 4.— P. 728—734.
4. ↑ 123456
   Эндокринология (краткий справочник)./Под ред. И. И. Дедова.— М., Рус. врач, 1998. — 95 с. ISBN 5-7724-0014-2
5. Касаткина Э. П. Сахарный диабет у детей. — М.: Медицина, 1990. — 272 с. ISBN 5-225-01165-9
6. Николаев О. В., Вейнберг Э. Г. Инсулома.— М.: Медицина, 1968.— 200 с.
7. Wipple A.O. The surgical therapy of hyperinsulinism//J. Int. Chir.— 1938.— Vol. 3.— P. 237—276.
8. Jordan R.M., Kammer H. An insulinoma without fasting hypoglycemia//Amer. J. Med. Sci.— 1976.— Vol. 272, № 2.— P. 205—209.
9. Старосельцева Л. К. и др. К вопросу о патогенезе гипогликемий при инсулиноме // Проблемы эндокринол.— 1977.— Т. 23, № 2.— С. 11—15.
10. Ohneda A., Sakai T., Goto Y. C-peptide in patient with insulinoma // Excerpta Medica. I. C. S.— 1979.— Vol. 468.— P. 380—385.
11. Mouroux D., Amino R., Brsndone H., Nicolino J. Detection echographique per-operatorie d’un insulinome // Presse med.— 1984.— Vol. 13, № 32.— P. 1963.
12. Kinoshita Y., Nonaka H., Suzuki S. et al. Accorate localization of insulinoma using percutaneous transhepatic portal venous sampling usefulness of simultaneous measurement of plasma insulin and glucagon levels // Clin. Endocr.— 1985.— Vol. 23, № 5.— P. 587—595.
13. Papaioannow A.N. Tumors other than insulinomas associated with hypoglycemia // Surg. Gynec. Obstet.— 1966.— Vol. 123, № 5.— P. 149—168.
14. Knight J., Garvin P.J., Danis R.K. et al. Nesidioblastosis in children // Arch. Surg.— 1980.— Vol. 115, № 7.— P. 880—882.
15. Martin L.W., Ryckman F.C., Sheldon C.A. Experience with 95 % pancreatectomy and splenc salvage for neonatal nesidioblastosis // Ann. Surg.— 1984.— Vol. 200, № 3.— P. 355—362.
16. Ефимов А. С., Скробонская Н. А. Клиническая диабетология.— К.: Здоровья, 1998.— 320 с. ISBN 5-311-00917-9
17. ↑ 12
    Broder L.E., Carter S.K. Pancreatic islet cell carcinoma. Results of therapy with Streptozotocinum in 52 patients // Ann. Intern. Med.— 1973.— Vol. 79, № 4.— P. 108—118.
18. Eastman R.S., Come S.E., Strewler G.J. et al. Adriamycin therapy for advanced insulinoma // J. clin. Endocr.— 1977.— Vol. 44, № 1.— P. 142—148.