По данным Международной Федерации Диабета с сахарным диабетом в настоящее время живут 542000 детей до 14 лет, 415 миллионов взрослых, а к 2040 году по прогнозам, количество людей с диабетом достигнет 642 миллионов человек1.
Увеличение числа людей с сахарным диабетом, безусловно, связано с изменением стиля жизни (уменьшение физической активности), пищевых привычек (употребление пищи, богатой легкоусвояемыми углеводами, жирами животного происхождения), но в то же время, свидетельствует о том, что благодаря открытию современных сахароснижающих препаратов, созданию способов контроля за заболеванием, разработке алгоритмов диагностики и лечения осложнений сахарного диабета, стала расти и продолжительность жизни людей с диабетом, не говоря уже о улучшении ее качества.
Человечество знает о сахарном диабете вот уже 3,5 тысячи лет (как известно, первый трактат, описывающий заболевание, египетский «Папирус Эрбес», датируется 1500г. д.н.э.), однако прорыв в лечении этого серьезного заболевания произошел лишь около 90 лет назад, когда сахарный диабет, в том числе и первого типа, перестал быть смертным приговором.
Предпосылки создания инсулина
Еще в 19 веке при аутопсии пациентов, умерших от диабета, было замечено, что во всех случаях поджелудочная железа была сильно повреждена. В Германии 1869г Пауль Лангерганс открыл, что в тканях поджелудочной железы, есть определенные группы клеток, не участвующие в продукции пищеварительных ферментов.
В 1889г в Германии, физиолог Оскар Минковски и врач Джозеф фон Меринг, экспериментально доказали, что удаление поджелудочной железы у собак ведет к развитию диабета. Это позволило им предположить, что поджелудочная железа выделяет определенное вещество, отвечающее за метаболический контроль в организме2. Гипотеза Минковски и Меринга находила все новые и новые подтверждения, и уже к первому десятилетию XX века в результате изучения взаимосвязи между диабетом и повреждением островков Лангерганса поджелудочной железы, открытия эндокринной секреции, было доказано, что определенное вещество, выделяемое клетками островков Лангерганса, играет ведущую роль в регуляции углеводного обмена3. Возникла идея, что если это вещество будет выделено, то его можно будет использовать для лечения сахарного диабета, однако результаты продолжения опытов Минковски и Меркинга, когда собакам после удаления поджелудочной железы вводили ее экстракт, что в ряде случаев вело к уменьшению глюкозурии были не воспроизводимыми, а само введение экстракта вызывало повышение температуры и другие побочные эффекты.
Введение экстракта поджелудочной железы пациентам с диабетом практиковали такие европейские и американские ученые, как Георг Зульцер, Никола Паулеско4, Израиль Клейнер, однако из-за большого количества побочных эффектов и проблем, связанных с финансированием, им не удалось довести эксперименты до конца.
Всасывание и распределение инсулина в организме
Инсулиновые препараты вводятся в организм с помощью инъекций. Для этого используют шприцы, называемые инсулинками, шприц-ручки, инсулиновую помпу. Колоть препараты можно под кожу, в мышцу и в вену. Для внутривенного введения (в случае коматозного состояния) подходят только инсулины короткого действия (ИКД), а обычно используется подкожный метод.
Фармакокинетика инсулина зависит от места укола, дозировки, концентрации действующего вещества в препарате. Также на скорость поступления в кровь может повлиять кровоток в месте введения, мышечная активность. Быстрое всасывание обеспечивает инъекция в переднюю брюшную стенку, хуже всего всасывается препарат, который введен в ягодицу или под лопатку.
В крови 04-20% инсулина связывается глобулинами, появление антител к препарату может вызвать усиленную реакцию взаимодействия с белками, и, как следствие, инсулинорезистентность. Устойчивость к гормону чаще бывает, если назначен свиной или бычий инсулин.
Профиль действия препарата не может быть одинаковым у разных пациентов, даже у одного человека он подвержен колебаниям.
Поэтому, когда приводятся данные о периоде действия и полувыведения, то фармакокинетика рассчитывается по средним показателям.
Идея Фредерика Бантинга
В 1920 г. Фредерик Бантинг, 22-летний хирург пытался открыть свою практику в небольшом канадском городке, а попутно преподавал в Университете Западного Онтарио. В понедельник, 31 октября Бантинг должен был рассказывать студентам об обмене углеводов – теме, в которой он сам силен не был, и для того, чтобы лучше подготовиться, поздним воскресеным вечером Бантинг читал только что вышедшую статью М. Баррона, в которой описывалась блокада панкреатического протока желчными камнями и развивающаяся вследствие этого атрофия ацинозных клеток (клеток, отвечающих за экзокринную функцию)2. Той же ночью Бантинг записал возникшую у него идею: «Перевязать протоки поджелудочной железы у собак. Дождаться атрофии ацинусов, выделить секрет из островковых клеток, чтобы облегчить глюкозурию»5.Так и не сумев добиться практики, Бантинг отправился в Университет Торонто, свою альма-матер, где обратился к профессору Джону Маклеоду, одному из ведущих специалистов по метаболизму углеводов. Несмотря на то, что профессор воспринял идею Бантинга без энтузиазма, он выделил хирургу лабораторию с минимум оборудования и 10 собак. Ассистентом Бантинга стал по жребию студент Чарльз Бест. Летом 1921 года эксперимент начался.
Бантинг и Бест начали свои исследования с удаления поджелудочной железы у собак. У части животных исследователи удаляли поджелудочную железу, у других перевязывали панкреатический проток и удаляли железу через некоторое время. Затем атрофированная поджелудочная железа помещалась в гипертонический раствор и замораживалась. Полученную в результате этого после разморозки субстанцию вводили собакам с удаленной поджелудочной железой и клиникой сахарного диабета. Исследователи зафиксировали снижение уровня глюкозы, улучшение самочувствия животного. Профессор Маклеод был впечатлен результатами и решил продолжить работу, чтобы доказать, что «панкреатический экстракт» Бантинга и Беста действительно работает.
Новые результаты экспериментов с использованием поджелудочных желез крупного рогатого скота, позволили понять, что можно обойтись без сложной процедуры перевязки панкреатического протока.
В конце 1921 к команде исследователей присоединился Бертен Коллип, биохимик. С его помощью, используя фракционное осаждение с различными концентрациями спирта и другие методы очистки, были получены экстракты островков поджелудочной железы, которые могли быть безопасно введены в организме человека. Это эффективное и нетоксичное вещество и использовалось в первых клинических испытаниях6.
Естественный и синтезированный инсулин
Инсулин относится к гормонам с многоступенчатым циклом образования. Вначале в панкреатических островках, а именно, в бета- клетках, образуется цепь из 110 аминокислот, которую называют препроинсулин. От нее отделяется сигнальный протеин, появляется проинсулин. Этот белок упаковывается в гранулы, где он разделяется на С-пептид и инсулин.
Наиболее близок по аминокислотной последовательности свиной инсулин. У него вместо треонина в цепи В содержится аланин. Принципиальное отличие бычьего инсулина от человеческого состоит в 3 аминокислотных остатках. На животные инсулины в организме вырабатываются антитела, что может вызывать устойчивость к введенному препарату.
Синтез современного препарата инсулина в лабораторных условиях производится с помощью генной инженерии. Биосинтетический инсулин аналогичен по аминокислотному составу человеческому, он производится при помощи рекомбинантной ДНК-технологии. Существуют 2 основных метода:
- Синтез генетически модифицированной бактерией.
- Из проинсулина, образованного генетически измененной бактерией.
Клинические испытания
Сначала Бантинг и Бест испытали полученный инсулин себе. В результате введения препарата оба почувствовали слабость, головокружение, но никаких токсических эффектов препарата отмечено не было.
Первым пациентом с диабетом, получившим инсулин 11 января 1922г. стал 14-летний мальчик Леонард Томпсон. После первой инъекции 15 мл инсулина никаких существенных изменений в состоянии пациента отмечено не было, незначительно снизился уровень глюкозы в крови и в моче, кроме того, у пациента развился стерильный абсцесс. Повторная инъекция была проведена 23 января и в ответ на нее у пациента нормализовался уровень глюкозы крови, уменьшилось содержание глюкозы и кетонов в моче, мальчик сам отметил улучшение собственного самочувствия7.
Одной из первых пациенток, получивших инсулин, стала дочь главы Верховного Суда США, Элизабет Хегес Госет. Удивительно, что до начала терапии инсулином у неё был сахарный диабет уже 4 года, а лечение, которое позволило ей дожить до этого дня, заключалось в жесточайшей диете (около 400 ккал в день). На терапии инсулином Элизабет прожила до 73 лет и родила троих детей.
Инсулин продленного действия
Итак сегодня поговорим о фоне и дозах базала, а в следующей статье расскажу, как подобрать дозу на еду, т. е. покрыть потребность в стимулированной секреции. Не пропустите и подписывайтесь на обновления блога.
Для того чтобы имитировать базальную секрецию используют инсулины продленного действия. На сленге у людей с сахарным диабетом можно встретить слова «базовый инсулин», «длинный инсулин», «продленный инсулин», «базал» и пр. Все это означает, что используется инсулин длительного действия.
В настоящее время используются 2 типа инсулинов длительного действия: средней продолжительности, которые действуют до 16 часов и ультрадлинного действия, которые работают более 16 часов. В статье «Как лечить сахарный диабет у детей и взрослых?» я уже писала об этом.
К первым относят:
- Хумулин НПХ
- Протафан HM
- Инсуман Базал
- Биосулин Н
- Генсулин Н
Ко вторым относят:
- Лантус
- Левемир
- Тресиба (NEW)
Лантус и Левемир отличаются от других не только тем, что имеют разную продолжительность действия, но и тем, что они абсолютно прозрачны, в то время как инсулины из первой группы имеют мутную белую окраску, и перед использованием их нужно покатать между ладонями, чтобы раствор стал равномерно мутным. Эта разница состоит в разных способах производства инсулинов, о чем я буду говорить как-нибудь другой раз в статье, посвященной только им как лекарствам.
Продолжим?
Инсулины средней продолжительности действия являются пиковыми, т. е. в их действии прослеживается, пусть не такой выраженный, как у инсулинов короткого действия, но все-таки пик. В то время как инсулины из второй группы считаются беспиковыми. Именно такую особенность нужно учитывать при подборе дозы базального инсулина. Но общие правила все равно остаются одинаковыми для всех инсулинов.
Итак, доза продленного инсулина должна быть подобрана так, чтобы держать уровень сахара в крови между приемами пищи стабильным. Допускается колебание в пределах 1-1,5 ммоль/л. То есть при правильно подобранной дозе глюкоза крови не должна повышаться или наоборот снижаться. Такие постоянные показатели должны быть на протяжении всех суток.
Еще хочу добавить, что инсулин продленного действия делают либо в бедро, либо в ягодицу, но никак не в живот или в руку, поскольку вам нужно медленное и плавное всасывание, которого можно добиться, только уколов в эти зоны. Инсулин короткого действия колют в живот или руку, чтобы добиться хорошего пика, который должен приходиться на пик всасывания пищи.
Нобелевская премия
В 1923г Нобелевский Комитет присудил премию в области физиологии и медицины Бантингу и Маклеоду, это произошло всего через 18 месяцев после первого доклада о препарате на собрании Ассоциации Американских Врачей (Association of American Physicians). Это решение обострило и без того непростые отношения между учеными, т.к. Бантинг считал, что вклад Маклеода в изобретение инсулина весьма преувеличен, по мнению Бантинга премия должна была быть разделена между ним и его ассистентом Бестом. Чтобы восстановить справедливость Бантинг разделил свою часть премии с Бестом, а Маклеод с биохимиком Коллипом8.
Патент на создание инсулина, принадлежавший Бантингу, Бесту и Коллипу, ученые продали за 3 доллара Университету Торонто. В августе 1922 г. было заключено соглашение о сотрудничестве с фармацевтической компанией Eli Lilly и Со, которая помогла наладить производство лекарства в промышленных масштабах.
С момента изобретения инсулина прошло уже более 90 лет. Совершенствуются препараты этого гормона, с 1982 г. пациенты получали уже человеческий инсулин, а в 90-х годах появились аналоги человеческого инсулина – препараты с различной продолжительностью действия, однако мы должны помнить о людях, стоявших у истоков создания этого препарата, ежедневно спасающего жизнь миллионам людей.
Список литературы
- IDF diabetes atlas 7th Edition. Available at: https://www.diabetesatlas.org/.
- Bliss M. The history of insulin. Diabetes Care 1993;16 Suppl 3:4-7. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8299476.
- Bliss M. The discovery of insulin: the inside story. Publ. Am. Inst. Hist. Pharm. 1997;16:93-9. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11619903.
- Karamitsos DT. The story of insulin discovery. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011;93 Suppl 1:S2-8. doi:10.1016/S0168-8227(11)70007-9.
- Banting Notebook: 1920-21. Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Toronto, Canada.
- Stylianou C, Kelnar C. The introduction of successful treatment of diabetes mellitus with insulin. J. R. Soc. Med. 2009;102(7):298-303. doi:10.1258/jrsm.2009.09k035.
- Rosenfeld L. Insulin: discovery and controversy. Clin. Chem. 2002;48(12):2270-88. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446492.
- de Herder WW. Heroes in endocrinology: Nobel Prizes. Endocr. Connect. 2014;3(3):R94-R104. doi:10.1530/EC-14-0070.
