Актовегин в лечении неврологических осложнений сахарного диабета

Возможность применения Актовегина при поздних осложнениях сахарного диабета

В.М. Креминская, И.В. Гурьева

Сахарный диабет является фактором риска развития ангиопатий (микро– и макроангиопатий), которые являются причиной высокой инвалидизации и летальности. Проведенные эпидемиологические иссле- дования показывают, что при сахарном диабете 2 типа риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается в 3–6 разпо сравнению с популяцией без сахарного диабета (J. Stamler и соавт., 1993).

Сердечно–сосудистые заболевания являются причиной смерти у 50–60% всех больных, страдающих диабетом. Высокая рас пространенность сахарного диабета 2 типа выявляется и у больных, страдающих сердечно–сосудистыми заболеваниями. Так, по данным A. Tenerz и соавт. (2001), у больных с первичным инфарктом миокарда в 25% случаев определяется вновь выявленный сахарный диабет 2 типа. Как показывают исследования последних лет (L.H. Kuller и соавт., 2000), при сахарном диабете 2 типа сердечно–сосудистые заболевания протекают в субклинической форме, а первая их клиническая манифестация проявляется в виде инфаркта миокарда, инсульта или диабетической гангрены.

Такая высокая частота сердечно–сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа объясняется не только наличием таких факторов высокого риска, к которым относится дислипидемия и гипертензия (J.M. Hayden и соавт., 2000). К другим не менее, а вероятно, и более важным факторам риска развития сосудистых осложнений диабета относятся гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность.

Вопрос о первичности и вторичности патогенеза ангиопатий по отношению к сахарному диабету до настоящего времени остается от- крытым, и тот факт, что не у всех больных сахарным диабетом разви- ваются ангиопатии, свидетельствует об их генетической предраспо- ложенности. Однако наличие микроангиопатий при сахарном диабете и их отсутствие при других заболеваниях, связанных с патологией сосудов, неоспоримо свидетельствует о первичном влиянии на их развитие нарушений углеводного, жирового и белкового обмена, чем и характеризуется сахарный диабет. По–видимому, по крайней мере 2 основных фактора участвуют в патогенезе ангиопатий при сахарном диабете: генетическая предрасположенность (вероятнее всего, имеется полигенный тип передачи) и внешний фактор, в роли которого выступает гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных и реологических нарушений, включая конечные продукты гликозилирования.

Увеличение последних является следствием активирования полиолового пути метаболизма глюкозы и повышения аутоокисления глюкозы, что приводит к повышению окислительного стресса, увеличению уровня свободных радикалов с последующим повышением перекисного окисления липидов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты.

Инициация изменений, приводящих к развитию ангиопатий, начинается с дисфункции эндотелия. Эндотелий, являющейся внутренним слоем всех сосудов, выполняет многочисленные функции, а не только барьерную, как считалось до последнего времени. Посредством различных пептидов и других биологически активных соединений эндотелий участвует в поддержании нормальной микроциркуляции на периферии, обеспечивая скорость продвижения крови по капиллярам и предупреждая возможность развития кровотечения в случае травматизации сосудистой стенки.

Одним из ключевых биологически активных соединений, генерирующихся в клетках эндотелия, является оксид азота (NO). Оксид азота вовлечен в процессы вазодилатации сосудов, в поддержании тонуса сосудистой стенки посредством релаксации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Образование оксида азота происходит вследствие конверсии аминокислоты L–аргинина в L–цитрулин, которая контролируется ферментом NO–синтазой (NO–синтетазой). Идентифицировано 3 изоформы NO–синтазы (эндотелиальная, нейрональная и индуцированная), гены которых экспрессируются в различных тканях. Так, эндотелиальная NO–синтаза образуется в эндотелиальных клетках и осуществляет релаксацию гладкомышечных клеток, а также принимает участие в агрегации тромбоцитов и ингибирует рост гладкомышечных клеток. Ген нейрональной NO–синтазы экспрессиру- ется в нервных клетках. Образующийся в этом случае оксид азота осуществляет сигнальные функции и участвует в модуляции болевого раздражения, обеспечении памяти, а также в синхронизации сосу- дистого тонуса с состоянием активности нервной системы. Эндотелиальная и нейрональная NO–синтаза являются конституциональными ферментами.

Индуцированная (индуцибельная) NO–синтаза экспрессируется в лейкоцитах и обладает цитотоксическими и цитостатическими свой- ствами. Индукторами экспрессии гена NO–синтазы являются цитокины, эндотоксины и липополисахариды, содержащиеся в различных бактериях. Следствием повышения активности индуцированной NO–синтазы является усиление кровотока в очагах воспаления. Доказано участие индуцированной NO–синтазы в усилении инсулина и ускорении апоптоза b–клеток островка поджелудочной железы, что приводит к аутоиммунной деструкции инсулинпродуцирующих клеток и развитии сахарного диабета 1 типа.

При сахарном диабете (вследствие дисфункции эндотелия) обра- зование оксида азота снижается, что облегчает функционирование механизмов, приводящих к ускоренному образованию всех тех структурных изменений в сосудистой стенке, которые характерны для ангиопатий, в том числе и для атеросклероза. Окислительный стресс и активирование процессов перекисного окисления липидов, в том числе и липопротеидов низкой плотности, сопровождается ингибированием синтеза эндотелиального оксида азота. Ликвидация окислительного стресса у больных сахарным диабетом и применение антиоксидантов будет со- провождаться повышением уровня NO в сыворотке крови, снижением степени выраженности клинических симптомов, обусловленных дис- функцией эндотелия.

Другими механизмами, вовлеченными в нарушение функции эндотелия, являются: сниженный фибринолиз (вследствие повышения образования ингибитора активатора плазминогена 1); повышенная пролиферация сосудов и изменение сократимости (как результат повышения активности протеинкиназы С); увеличенный рост гладкомышечных клеток и их фенотипические изменения (вследствие повышения уровня ангиотензина 2 и факторов роста эндотелия); гликозилирование белков и других молекул (в частности, ДНК), приводящее к последующему иммуноопосредованному изменению.

Нарушение функции сосудов сопровождается изменением транспорта кислорода и степени напряжения кислорода в тканях, и в этих условиях активируются процессы анаэробного гликолиза, приводящие к деструкции клеточных мембран, цитолизу и тканевому ацидозу, а в итоге – к гипоксическому и ишемическому повреждению тканей и органов.

Постоянно идет поиск новых и эффективных возможностей воздействия на указанные патологические механизмы. В последние годы значительный прорыв был достигнут благодаря раскрытию роли гипергликемии в развитии окислительного стресса и пониманию последовательности звеньев свободнорадикального окисления. Роль ферментов антиоксидантной защиты с введением в практику методов их количественной оценки также подверглась переоценке.

Современной тенденцией является включение в комплексную терапию сахарного диабета не только гипогликемизирующих средств, но и препаратов, оказывающих влияние на уменьшение окислительного стресса и инсулинорезистентности, улучшение реологических свойств крови, снижение гипоксии.

Широко применяемый уже более 35 лет и хорошо зарекомендовавший себя в различных областях медицины препарат Актовегин (фармацевтической компании Никомед) завоевал прочные позиции в эндокринологии.

Актовегин представляет собой высокоочищенный депротеинизиро- ванный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Фармакологический эффект Актовегина изучался в целом ряде исследований, и было убедительно показано, что под действием Актовегина улучшаются поступление и метаболизм глюкозы в клетках, нормализуются окислительные процессы, что, в свою очередь, приводит к нормализации клеточного метаболизма и стабилизации клеточных мембран, особенно при патологических состояниях. Под действием Актовегина активизируется переносчик глюкозы GLUT 1, располагающийся на клеточной мембране, без активации инсулиновых рецепторов, что особенно актуально в условиях имеющейся у большинства больных сахарным диабетом 2 типа инсулинорезистентности. Более того, увеличение потребления глюкозы тканями ведет к снижению инсулинемии, что замедляет атерогенез.

Под действием Актовегина происходит активация окислительно–восстановительных процессов, улучшается аэробное дыхание в клетках, ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза.

На фоне лечения препаратом отмечается восстановление кровообращения в зоне ишемии, что приобретает жизненно важное значение при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, ишемическая форма диабетической стопы. Данный эффект связан с усилением васкуляризации и развитием коллатерального кровообращения в зоне ишемии путем стимуляции ангиогенеза, активации местного фибринолиза, снижения вязкости крови. Улучшение микроциркуляции под действием Актовегина связано также с улучшением аэробного обмена в сосудистых клетках, высвобождением простациклина и оксида азота, что приводит к вазодилатации и снижению показателей общего пери- ферического сопротивления.

Особенно интересны исследования, направленные на изучение Актовегина как мощного антиоксиданта. Было показано, что Актовегин обладает значимой супероксиддисмутазной активностью, что ук- ладывается в основную концепцию фармакодинамики препарата. Следует заметить, что улучшение окислительно–восстановительных процессов, и, в частности, увеличение образования макроэргов, под влиянием актовегина, носит дозозависимый характер.

Неоспоримыми премуществами Актовегина являются:

• его универсальный механизм антигипоксического действия

• большое количество форм выпуска

• практически полное отсутствие противопоказаний и побочных эффектов при применении при различных нозологиях у разных групп пациентов.

Накоплен большой клинический опыт применения Актовегина, в ходе многочисленных исследований была доказана хорошая переносимость и безопасность препарата. Широкое применение он нашел в неврологической практике, акушерстве, педиатрии, кардиологии, эндокринологии. Интересны результаты, полученные на фоне применения Актовегина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения (А.И. Федин, С.А. Румянцева; А.А. Скоромец, В.В. Ковальчук; Е.Г. Дубенко и др.). Отмечались снижение летальности, активация состояния сознания и скорости регресса очаговых неврологических симптомов. Авторами отмечено, что более ранее начало лечения Актовегином (до 6 часов от на- чала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность при сравнении с отсроченным началом терапии (более суток от момент ОНМК).

Препарат применялся по 1000 мг в сутки внутривенно капельно.

В 1997 г. в Германии было проведено исследование, включающее 70 пациентов сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 62 до 81 года, имеющих анамнез диабетической полинейропатии не менее 2 лет. Тера- пия Актовегином проводилась по 400 мг (2 драже) 3 раза в день во вре- мя пребывания в стационаре. Отмечены следующие эффекты:

• увеличение скорости проведения возбуждения по нервному волокну;

• оживление сухожильных рефлексов;

• улучшение болевой, вибрационной, тактильной чувствительности;

• снижение болевого синдрома;

• увеличение прогулочного расстояния;

• улучшение общего самочувствия.

Позитивный опыт применения Актовегина при диабетической нейропатии подтвержден многочисленными работами, в том числе и исследованием В.А. Яворской, А.В. Гребенюк и др., по результатам которого также отмечается значительное уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности в проксимальных отделах конечностей, оживление сухожильных рефлексов, отмечена тенденция к нормализации показателей электромиографии.

В неврологической практике рекомендованы следующие дозировки и методы применения Актовегина:

• при хронической ишемии мозга: по 200 мг (1 драже) 3 раза в день в течение 30 дней или 200–800 мг внутримышечно или внутривенно 10–14 дней;

• при остром инсульте: 400–800–2000 мг в сутки в течение 10 дней;

• при постгипоксической энцефалопатии: 800–2000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 5 дней;

• при диабетической полинейропатии: 800 мг в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней или 400 мг (2 драже) 3 раза в день в течение 30 дней.

Поражения стоп у больных сахарным диабетом нередко сопровождаются возникновением язвенных дефектов, заживление этих участков связано с большими трудностями вследствие смешанного характера повреждений (нейропатический и ишемический). Синдром «диабетической стопы» – сложный комплекс анатомо–функциональных изменений, приводящий к развитию язвенно–некротического и инфекционного процесса, а в дальнейшем – к гангрене.

Включение Актовегина в комплексную терапию больных с синдромом диабетической стопы приводило к ускорению сроков регенерации и достижению восстановления функционального состояния тканей. На кафедре общей хирургии РГМУ проведены исследования по включению Актовегина в комплексную терапию синдрома «диабетической стопы». Были выявлены: снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения Актовегина и, как следствие – снижение суточной потребности в инсулине; отмечена быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2–3 сутки); усиление процессов грануляции и эпитализации ран, заживление последних в среднем на 7–8 сутки. Актовегин применялся внутривенно капельно по 1000 мг в сутки в течение 10 дней (В.Н. Оболенский, Г.А. Кальсин, Л.А. Лаберко).

На разных стадиях раневого процесса целесообразно применение различных лекарственных форм Актовегина:

• 1 фаза:отторжение погибших тканей; подавление инфекции; эвакуация содержимого раны – гипертонический раствор NaCl, протеолитические ферменты, химиопрепараты, антисептики, дренирование раствором NaCl

• 2 фаза: подавление инфекции; рост грануляций – мази с антисептиком, 20% гель Актовегин

• 3 фаза: организация рубца; эпитализация – 5% крем Актовегин, 5% мазь Актовегин.

Существуют рекомендации по применению Актовегина при облитерирующем поражении сосудов нижних конечностей, с которым приходится сталкиваться чрезвычайно часто, особенно в группе боль- ных сахарным диабетом. Данный характер поражения магистральных артерий нижних конечностей делает перспективу достижения регресса язвенного поражения стоп труднодостижимой задачей. При II–III стадии артериальной недостаточности (по Фонтену) применяют по 1000 мг Актовегина в сутки внутривенно капельно в течение 10–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 200–400 мг 3 раза в день в течение 30–60 дней. Повторные курсы проводят 3–4 раза в год. Наружные формы Актовегина применяют при наличии язвенного дефекта по вышеуказанной схеме.

В недавно проведенном исследовании по влиянию инфузии хлорида калия с Актовегином (0,15–0,3 мг Актовегина на килограмм массы тела в час: суточная доза 160–320 мг в сочетании с 1% раствором хлорида калия) на кардиогемодинамику и энзимемию в остром периоде инфаркта миокарда (Г.А. Бояринов, О.В. Военнов и др.) убедительно показано, что введение Актовегина приводит к благоприятным изменениям показате- лей гемодинамикив виде уменьшения объема и улучшения сократимости левого желудочка, увеличения АД сердечного выброса при одновременном снижении ЦВД, ЧСС, что позволяет уменьшить нагрузку на миокард и улучшить перфузию органов и тканей. Отмечаемое при этом снижение активности ферментов цитолиза свидетельствовало об уменьшении зоны ишемии миокарда.

Таким образом, перечисленные эффекты Актовегина с успехом используются при лечении метаболических и сосудистых нарушений, нарушений периферического кровообращения и, значит, спектр при- менения препарата должен расширяться. Вместе с тем представляется целесообразным продолжение клинических исследований с ис пользованием Актовегина с целью оценки фармакологической актив- ности и изучения неизвестных к настоящему времени механизмов действия.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

Эффективность актовегина в лечении диабетической полинейропатии

А.С.АМЕТОВ, д.м.н., профессор, Т.Н.СОЛУЯНОВА, к.м.н., ГОУ ДПО РПАМО Росздрава

Риск смерти у больных СД 1 и 2 типа значительно повышается при развитии диабетической полинейропатии (ДПН), которая приводит к развитию синдрома диабетической стопы. При этом в 2 раза возрастает риск нетравматических ампутаций нижних конечностей, в 12 раз – остеоартропатии. Если в анамнезе присутствует трофическая язва, то риск ампутаций увеличивается в 36 раз.

Для того, чтобы успешно лечить СД 2 типа, своевременно предотвращать и лечить его осложнения, ученые ведут поиск максимально эффективных путей воздействия на основные патогенетические звенья развития данного заболевания. Одним из эффективных препаратов, использующихся для лечения ДПН, является актовегин. В ряде экспериментальных исследований было показано, что препарат не только обладает антиоксидантным эффектом, но и уменьшает явления невральной гипоксии.

Помимо аминокислот, пептидов, нуклеозидов, продуктов обмена жиров и углеводов, жирных кислот, липидов и олигосахаридов в актовегине содержится целый спектр макроэлементов: Na, P, Ca, Mg и эссенциальных, нейроактивных микроэлементов – Si, Cu. Макро- и микроэлементы в нейропротекторах природного происхождения (коим является актовегин) значительно лучше усваиваются и распознаются клетками, в т.ч. и нейронами, и входят в состав простетических групп многих ферментов, в частности супероксиддисмутазы, которая играет ключевую роль в антиокислительной защите клеток и тканей при различных патологиях. Актовегин обладает высокой супероксиддисмутазной активностью, о чем свидетельстует изучение ферментативной активности препарата. Супероксиддисмутазная активность актовегина проявляет свое действие на клеточном уровне в каскаде ферментативных метаболических процессов наряду с другими металлоферментами (пируватдегидрогеназой, цАМФ-фосфодиэстеразой, аденилатциклазой), активизируемыми инозитолфосфатолигосахаридной фракцией препарата.

Исследования по оценке эффективности и безопасности актовегина при лечении ДПН ученые ведут начиная с 1987 г. Jansen W. и Beck E. в течение нескольких лет проводили двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 70 пациентов, больных СД 2 типа, имеющих клинические симптомы полинейропатии и сниженную скорость проведения по нервам. Все пациенты в начале 24-недельного периода терапии получали либо 600 мг актовегина 3 раза в день, либо плацебо. В основной группе у 6 пациентов через 8 недель от момента начала лечения и еще у 17 пациентов через 16 недель после начала лечения доза препарата была уменьшена. В основной группе скорость проведения возбуждения по нерву нормализовалась на 16-й неделе, а в группе плацебо не изменилась.

Болевые ощущения также значительно уменьшались при применении актовегина в сравнении с плацебо (р<0,001). В основной группе был отмечен положительный эффект в отношении тактильной чувствительности, а также было отмечено улучшение психического состояния пациентов. Переносимость препарата была оценена как «хорошая». Необходимости отмены препарата из-за побочных эффектов не возникло ни в одном случае. Высокой степени достоверности достигали различия в эффекте препарата по сравнению с плацебо.

В 2007 г. было инициировано одно из самых крупных мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных СД и симптомной периферической полинейропатией — «Актовегин в сравнении с плацебо у пациентов с диабетической полинейропатией». Исследование было завершено в 2008 г. В окончательный отчет по результатам исследования вошло 567 больных СД 2 типа с ДПН из 26 центров России, Украины и Казахстана. Согласно дизайну исследования актовегин в дозе 2000 мг/день в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней получали 281 пациент, затем пациентов переводили на пероральный прием препарата в дозе 1800 мг (3 таблетки 3 раза в день) в течение 140 дней. В течение такого же периода времени 286 пациентов аналогичным образом получали плацебо.

В конце периода исследования симптомы ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемые с помощью шкалы TSS, а также порог вибрационной чувствительности, определявшийся в 5 точках на ногах (p=0,017) с помощью биотензиометра, достоверно уменьшились по сравнению с плацебо (p<0,0001). Выраженность сенсорной симптоматики (снижение болевой, тактильной, вибрационной чувствительности), которая оценивалась с помощью шкалы NIS-LL, также достоверно уменьшилась у больных, получавших лечение актовегином. Кроме того, в группе лечения актовегином по сравнению с группой плацебо улучшились показатели психоэмоционального состояния пациентов. В ходе исследования не было выявлено различий в частоте и виде побочных эффектов ни в одной из исследуемых групп. Ни в группе плацебо, ни в группе актовегина не было отмечено серьезных побочных эффектов.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что актовегин может широко использоваться в лечении и профилактике диабетической полинейропатии как препарат, эффективно уменьшающий позитивную неврологическую симптоматику, неврологический дефицит, а также улучшающий психическое состояние пациентов с этим тяжелым осложнением СД.

Источник: журнал «Медицинский совет» №1-2 (2010)

https://remedium.ru/section/detail.php?ID=38707&sphrase_id=44037