Кардиоваскулярная безопасность современных препаратов сульфонилмочевины как фактор, определяющий приоритетный выбор

Производные сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа

Бывает так, что правильного питания, регулярных физических нагрузок и метформина недостаточно, чтобы достичь целевых (считайте, заветных) значений глюкозы крови. Тогда врач добавляет вам препараты из другой группы сахароснижающих таблеток. Одна из таких групп — препараты производных сульфонилмочевины.

Историческая справка

Сахароснижающая способность производных сульфонилмочевины была выявлена случайно. Это произошло еще в 50-х годах прошлого столетия. У больных, которые получали антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено значимое снижение глюкозы крови. Ученые начали внимательно изучать это побочное действие антибиотиков, и уже вскоре был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения сахарного диабета. На данный момент существует уже три поколения препаратов этой группы.

Как действуют производные сульфонилмочевины?

Препараты данной группы оказывают воздействие на особые каналы непосредственно в бета-клетках поджелудочной железы, тех самых, что синтезируют инсулин. Это приводит к стимуляции выделения в кровь готового инсулина. Поэтому производные сульфонилмочевины не будут эффективны, когда выработка инсулина уже значимо нарушена.

Какие препараты производных сульфонилмочевины можно найти в аптеках?

На данный момент чаще применяются следующие препараты данной группы*:

Глибенкламид
Гликлазид
Глипизид
Гликвидон
Глимепирид

Кому показаны препараты этой группы?

Людям с сахарным диабетом 2 типа, у которых сильно повышается уровень глюкозы крови после еды даже при соблюдении диеты. Очень важно проанализировать свой рацион до начала их применения – может быть, дело не в неэффективности лекарств, а в погрешностях диеты? В анализе вам поможет ведение дневника питания.

Кому нельзя применять производные сульфонилмочевины?

Людям с сахарным диабетом 1 типа
Беременным и кормящим женщинам
Пациентам с тяжелыми нарушениями работы почек и печени
Пациентам с текущим диабетическим кетоацидозом
Лицам с индивидуальной непереносимостью указанной группы

Что насчет побочных эффектов?

Самый частый побочный эффект – гипогликемия (снижение уровня сахара крови ниже 4 ммоль/л). Поэтому очень важно принимать эти препараты только с пищей, содержащей углеводы. Напомним, что к углеводам относятся хлеб, фрукты, крупы, картофель, макароны и прочие продукты. Завтрак же, состоящий из творога и чая, после приема производных сульфонилмочевины значимо повышает риск гипогликемии! Лучшее время для приема лекарств данной группы – непосредственно перед едой. Если вы не хотите есть, то не принимайте таблетку. Примите ее тогда, когда сможете полноценно поесть.
Довольно редко встречаются неприятные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, дискомфорт или боли в животе.
Аллергические реакции на производные сульфонилмочевины могут встречаться почти с такой же частотой, как и на любые другие препараты
Частое побочное действие — прибавка в весе. К сожалению, производные сульфонилмочевины могут незначительно увеличивать аппетит, но при соблюдении принципов правильного питания вес увеличиваться не будет.

* Мы не занимаемся рекламной деятельностью, поэтому показываем вам международные названия лекарств без их торговых имен.

Гликлазид МВ в группе препаратов сульфонилмочевины: первый среди равных

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 27-35.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ, сульфаниламиды) получили распространение в середине прошлого века и с тех пор занимают центральное место в медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 (СД2).

Согласно новейшим фармакоэпидемиологическим данным, в Москве лечение сульфаниламидными пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) получают 87% пациентов, тогда как бигуаниды входят в схему терапии лишь у 71% больных СД2 [1]. Не в последнюю очередь огромная популярность ПСМ среди практикующих клиницистов обусловлена низкой стоимостью сахароснижающих сульфаниламидов.

К настоящему времени мировое врачебное сообщество располагает мощной доказательной базой, подтверждающей эффективность ПСМ как при использовании в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения [3-6]. В среднем монотерапия ПСМ снижает уровень HbA1С на 1,5% и позволяет достичь целевых значений гликемии приблизительно у 75% пациентов [2].

Благодаря своим неоспоримым преимуществам ПСМ заняли достойное место во всех современных рекомендациях по лечению СД2. Так, в согласованном алгоритме Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) рекомендовано использовать сахароснижающие сульфаниламиды в качестве препаратов первого ряда в случае непереносимости метформина, а также для интенсификации терапии на последующих этапах лечения [7].

В рекомендациях Шотландской межвузовской сети по разработке методических указаний (SIGN), Международной федерации диабета (IDF) и Национального института здоровья и клинического мастерства (NICE) рекомендовано использовать ПСМ в качестве препаратов первого ряда у пациентов без избыточного веса, с непереносимостью или противопоказаниями к приему метформина и в тех случаях, когда требуется быстрое достижение нормогликемии [8-10].

В отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г. присутствуют указания на использование ПСМ (за исключением глибенкламида) на старте лечения в качестве альтернативы препаратам выбора, а также на всех последующих этапах лечения в составе рациональных комбинаций сахароснижающих средств [15] В то же время безопасность долгосрочного применения сульфаниламидных ПССП до сих пор остается предметом обсуждения. Ранее было показано, что прием ПСМ ассоциирован с высоким риском гипогликемии и набора веса [11]. Кроме того, получены данные, указывающие на то, что прием препаратов данной группы в долгосрочной перспективе приводит к уменьшению массы функционирующих β-клеток [12], увеличению риска ишемического поражения миокарда, нефатальных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [13].

В распоряжении диабетологов имеется несколько представителей данного класса, имеющих сходную сахароснижающую эффективность, но обладающих различными плейотропными эффектами, фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками.

В полной мере опасения, касающиеся безопасности долгосрочного применения, обоснованы лишь для первых поколений ПССП сульфаниламидной группы. ПСМ последующих генераций, обладая всеми достоинствами данного класса лекарственных веществ, лишены большинства заявленных недостатков.

Цель

данной статьи — освещение актуальных научных данных о гликлазиде, сахароснижающем сульфаниламиде II поколения с уникальными свойствами, выгодно отличающими его от других ПСМ.

Сахароснижающее действие ПСМ основано на стимуляции секреции эндогенного инсулина. Взаимодействуя со специфическими белками — рецепторами SUR на плазматической мембране β-клеток, ПСМ блокируют АТФзависимые калиевые каналы [14]. Вследствие этого замедляется отток K+, происходит деполяризация мембран и усиливается приток Ca2+. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция стимулирует экзоцитоз инсулина из секреторных везикул [14]. Кроме того, подавляющее большинство ПСМ связывается с белком Epac2, усиливая свое секретогенное действие.

Так как выраженность сахароснижающего действия большинства сульфаниламидов не зависит от уровня глюкозы в крови, терапия ПСМ, как правило, ассоциирована с высоким риском гипогликемии [15].

Широко известно, что АТФ-зависимые калиевые каналы присутствуют не только на β-клетках, но и в экстрапанкреатических структурах. Так, в кардиомиоцитах калиевые каналы играют ключевую роль в процессе ишемического прекондиционирования.

В K+- (АТФ) каналах различных клеток содержатся разные подтипы субьединицы SUR, характер взаимодействия которых с различными сульфаниламидными препаратами варьирует. В частности неселективные ПСМ связываются с SUR2-рецепторами кардиомиоцитов, препятствуя ишемическому прекондиционированию, что потенциально может нивелировать благоприятный эффект сахароснижающего действия ПСМ у пациентов с ишемической болезнью сердца [16, 17].

В рецепторах SUR калиевых каналов содержатся гетерооктамерные комплексы с двумя зонами связывания: для сульфонильного фрагмента и для бензамидной группировки [20]. При этом наибольшее сродство бензамидная группа имеет к рецепторам SUR2A в клетках сердечной мышцы.

Глибенкламид и глимепирид обладают примерно одинаковой аффинностью к рецепторам SUR1 и SUR2. Отношение селективности SUR1/SUR2A для глибенкламида составляет 6,4, для глимепирида — 1,8. Наиболее избирателен по отношению к β-клеткам гликлазид. Его сродство к рецепторам SUR1 превышает таковое к рецепторам SUR2 в 16 000 раз [16, 18].

По всей видимости, такая высокая селективность действия гликлазида обусловлена отличиями химической структуры препарата от других сахароснижающих сульфаниламидов. Молекула гликлазида имеет более короткую углеродную цепочку и меньшее количество гидрофобных групп по сравнению с другими ПСМ [19].

В составе большинства ПСМ имеется как сульфонильный фрагмент, так и бензамидная группа, в то время как гликлазид в отсутствие бензамидного фрагмента, связывается только с сульфонильной зоной. Этим и объясняется столь высокая избирательность действия препарата в отношении β-клеток поджелудочной железы [21].

Кроме того, связывание гликлазида с рецепторами обоих типов носит временный характер, тогда как глибенкламид необратимо блокирует рецепторы SUR1 в β-клетках [18].

Обратимость действия гликлазида предупреждает чрезмерную стимуляцию островковых клеток, чем, судя по всему, и обусловлена высокая эффективность препарата при долгосрочном применении [22].

Следует отметить, что гликлазид является единственным ПСМ, который не связывается с белком Epac2, дополнительным фактором стимуляции экзоцитоза инсулина [23].

Отсутствие чрезмерной инсулинотропной активности предупреждает истощение β-клеток, приводит к снижению рисков развития гипогликемии и набора веса.

F. Gregorio и соавт. получили данные, свидетельствующие о том, что сахароснижающий эффект гликлазида, по крайней мере частично, зависит от уровня глюкозы в крови. Как показано на рис. 1 при низких концентрациях глюкозы в крови гликлазид стимулировал выработку меньшего количества инсулина, чем другие ПСМ [24].

Еще одной уникальной характеристикой гликлазида является его способность восстанавливать первый пик инсулинового ответа, выпадение которого относится к наиболее ранним нарушениям секреции инсулина у пациентов с СД2 [25]. Стимуляция именно I, а не II фазы секреции позволяет избежать длительной гиперинсулинемии, являющейся ключевым фактором патогенеза СД2 и его осложнений.

Наиболее крупным исследованием, в котором были показаны преимущества использования гликлазида МВ, стало международное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation), включившее 11 140 пациентов из 20 стран Азии, Австралии, Европы и Северной Америки. В процессе исследования сравнивалось влияние интенсивного лечения (целевой HbA1С -6,5%) с гликлазидом МВ в основе со стандартной терапией прочими ПССП. Важно отметить, что дозу гликлазида постепенно увеличивали методом титрования и к концу исследования более 70% больных принимали препарат в максимальной дозе — 120 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила 5 лет.

Терапия с использованием гликлазида МВ приводила к достижению и поддержанию целевых показателей гликемического контроля на протяжении более чем 5 лет у 81% пациентов [4]. При этом эффективность лечения не зависела от возраста пациента, массы тела, исходного уровня гликемического контроля или давности заболевания [26].

Высокая сахароснижающая эффективность препарата нашла подтверждение в результатах исследования GUIDE (GlUcose control in type 2 diabetes Diamicron 30 vs glimepiride), в котором на фоне приема гликлазида уровень HbA1С у пациентов с впервые выявленным СД2 в среднем снижался на 1,3% [28].

Аналогичные данные были получены в результате метаанализа Landman (19 рандомизированных исследований, 5965 пациентов с СД2), согласно результатам которого гликлазид МВ даже немного превосходил по сахароснижающей эффективности другие ПССП (HbA1С -0,12% по сравнению с другими противодиабетическими препаратами) [27].

Если говорить о гипогликемии, то риск ее развития на фоне приема гликлазида гораздо меньше, чем на терапии другими ПСМ [27]. По всей видимости, это обусловлено отличиями химической структуры, характером связывания с рецепторами SUR и влиянием на белок Epac2, о чем было упомянуто выше [27-29].

В целом на фоне приема ПСМ гипогликемия, требующая или не требующая постороннего вмешательства, развивается примерно у 1 из 100 пациентов в год [30].

В метаанализе Landman на 2387 больных, принимавших гликлазид, был выявлен лишь 1 случай тяжелой гипогликемии у пациента, получавшего препарат в комбинации с базальным инсулином [27].

В исследовании GUIDE гликлазид вызывал гипогликемию значительно реже, чем глимепирид (3,7 против 8,9%, p

=0,003), но случаев тяжелой гипогликемии не зафиксировано ни в одной группе [28]. Подобное сравнение проводилось в контексте метаанализа Schopman (25 исследований, 5965 пациентов), согласно результатам которого частота гипогликемии на фоне терапии глимепиридом в 10 раз превышал таковую при приеме гликлазида [31].

В исследованиях Al Sifri (1066 пациентов) и Aravind (848 пациентов) риск гипогликемии на фоне приема гликлазида МВ при соблюдении поста в месяц Рамадан был крайне низок и сравним с таковым при приеме ситаглиптина (рис. 2) [32, 33].

Пожалуй, одной из важнейших характеристик ПССП является их влияние на массу тела. В целом терапия ПСМ ассоциирована с увеличением веса, что может быть объяснено инсулинотропной активностью сахароснижающих сульфаниламидов и увеличением суточного количества потребляемых калорий для предотвращения/лечения гипогликемии [34]. В исследовании UKPDS пациенты на монотерапии ПСМ набирали вес в большей степени, чем пациенты на диетотерапии, в частности прием глибенкламида в среднем приводил к увеличению массы тела на 1,7 кг [3].

Однако это утверждение несправедливо для гликлазида, так как ни в исследовании ADVANCЕ, ни в течение 5 лет наблюдения после его окончания в рамках ADVANCЕ ON не отмечалось тенденции к набору веса в группе интенсивного лечения (рис. 3) [35].

Более того, в недавнем двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что прием гликлазида МВ при соблюдении поста в месяц Рамадан приводит к снижению веса, сравнимому с таковым на фоне приема вилдаглиптина (-1,1 кг, в обеих группах) [36].

В основном сомнения относительно безопасности долгосрочного применения сахароснижающих сульфаниламидов связаны с их потенциальным влиянием на развитие макро- и микрососудистых осложнений СД2.

Однако применение гликлазида МВ не только не ухудшает сердечно-сосудистый прогноз, но, напротив, сопровождается улучшением ряда ключевых показателей заболеваемости и смертности.

В вышеупомянутом исследовании ADVANCE интенсивный контроль гликемии (HbA1С6,5%) с использованием гликлазида MВ достоверно снижал суммарное число крупных макро- и микрососудистых событий (18,1% против 20,0%; отношение рисков 0,9; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,82 до 0,98, р

=0,01), а также крупных микрососудистых событий в отдельности (9,4% против 10,9%;
р
=0,01) [4].

Также у пациентов, получавших интенсивное лечение с гликлазидом в основе, на 10% снижался риск серьезных осложнений диабета, на 21% риск поражения почек и на 30% уменьшался риск развития макроальбуминурии. [4].

Особого внимания заслуживает снижение риска развития терминальной стадии почечной недостаточности на 65% в основной группе [42].

Наблюдение за 8494 пациентами с СД2 из основной когорты ADVANCE продолжалось в рамках исследования ADVANCE ON, в котором оценивали, сохраняются ли эффекты интенсивного 5-летнего лечения в отношении макрососудистых исходов через 5 лет после завершения основного исследования. Благодаря этому наблюдению стало достоверно известно, что гликлазид МВ обладает высоким профилем сердечно-сосудистой безопасности и нефропротективным действием у пациентов с СД2 в течение 10 лет применения. В частности 10-летняя частота достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности (диализ или трансплантация) в группе интенсивного лечения была на 46% ниже, чем в группе контроля [35].

Идентичные результаты были получены в рандомизированном интервенционном исследовании Steno 2 (1993-2001 гг.), ставшим после 2001 г. открытым. В группе интенсивного лечения (гликлазид и/или метформин), риск макроальбуминурии достоверно снижался на 66%, а потребность в гемодиализе возникала в среднем на 6,6 лет позже, чем у пациентов контрольной группы [41].

В канадском когортном исследовании Abdelmoneim, включившем 21 325 пациентов с СД2, прием гликлазида достоверно снижал риск госпитализации по поводу острого коронарного синдрома [40].

Благоприятное влияние препарата на сердечнососудистые исходы отчасти обусловлено его антиатерогенными свойствами, наличие которых подтверждают результаты японского наблюдательного исследования Katakami. Согласно результатам данного наблюдения, прием гликлазида достоверно и независимо замедляет прогрессивное увеличение толщины комплекса интима-медиа (суррогатного маркера диабетической макроангиопатии) в отличие от других ПСМ [37].

Особого внимания заслуживает тот факт, что гликлазид — это единственный сульфаниламидный ПССП с положительной тенденцией к снижению риска сердечнососудистой смерти. Это получило подтверждение в датском ретроспективном исследовании Schramm (1997-2006), включившем 6448 пациентов с СД2 и перенесенным инфарктом миокарда. Согласно его результатам, из всех ПСМ только гликлазид МВ ассоциировался со снижением сердечно-сосудистой смертности (-13%, p

=0,40) [38].

Влияние гликлазида на общую смертность было проанализировано в рамках метаанализа Lee и соавт. (6 когортных контролируемых исследований, 16 801 пациент с СД2). Согласно полученным результатам на фоне терапии гликлазидом риск общей смертности был на 37% ниже, чем при лечении глимепиридом или глибенкламидом [39].

Взаимосвязь между приемом сахароснижающих сульфаниламидов и снижением функциональной способности β-клеток длительное время находится в фокусе пристального внимания мирового диабетологического сообщества. Принято считать, что секретогенное действие ПСМ при длительном применении способствует истощению β-клеток.

В исследованиях UKPDS и ADOPT у большинства пациентов, получавших глибенкламид, спустя некоторое время отмечалось снижение сахароснижающего действия препарата, так называемая вторичная лекарственная резистентность [3, 43].

Вторичная лекарственная резистентность может развиться на фоне приема любого ПССП. Однако на фоне терапии гликлазидом риск развития подобного явления гораздо меньше (7,0%), чем при использовании глибенкламида (17,9%, р

<0,1) или глипизида (25,6%,
р
<0,005) [44].

Основываясь на клинических данных можно сказать, что гликлазид в меньшей степени способствует развитию дисфункции β-клеток и значительно реже вызывает вторичную лекарственную резистентность, чем другие сахароснижающие сульфаниламиды [45].

Вместе с тем в процессе изучения влияния ПСМ на панкреатические β-клетки in vitro

Sawada и соавт. обнаружили, что под влиянием глибенкламида и глимепирида апоптозу подвергалось большее число β-клеток, чем под воздействием гликлазида МВ. По всей видимости, гликлазид в отличие от других препаратов данного класса не индуцирует апоптоз и тем самым предупреждает возникновение панкреатической недостаточности [46].

Благодаря протективному влиянию на функцию β-клеток гликлазид МВ отдаляет наступление потребности в инсулине у пациентов с СД2, что подтверждают результаты исследовании Satoh и соавт., в котором у пациентов, получавших гликлазид, потребность в инсулинотерапии возникала на 6,5 лет позже, чем у пациентов, получавших глибенкламид (14,5 против 8 лет) [45].

Помимо инсулинотропного влияния на поджелудочную железу гликлазид обладает рядом экстрапанкреатических эффектов. В частности препарат усиливает захват глюкозы мышечной тканью и улучшает чувствительность к действию инсулина. Этот эффект опосредован посттранскрипционным влиянием гликлазида на белоктранспортер GLUT-4. Кроме того, гликлазид уменьшает продукцию глюкозы в печени, способствуя нормализации показателей гликемии натощак [47].

Еще одно уникальное свойство гликлазида — повышение антиоксидантной активности на фоне его приема, что, по-видимому, связано с наличием в химической структуре препарата кольцевой структуры — аминоазобициклооктановой группы, которая выполняет функцию нейтрализатора свободных радикалов [19]. Кроме того, гликлазид оказывает вазопротективное действие, уменьшает тромбообразование, увеличивает фибринолитическую активность сосудистого эндотелия, снижает содержание продуктов перекисного окисления липидов и увеличивает уровень эритроцитарной супероксиддисмутазы [48].

Недавно гликлазид МВ заменил глибенкламид в перечне основных лекарственных средств ВОЗ для людей старше 60 лет [49]. Решение экспертов ВОЗ нельзя назвать случайным. Гликлазид обладает не только высокой сахароснижающей эффективностью, сравнимой с таковой у других препаратов данной группы, но и рядом уникальных свойств, не типичных для ПСМ. В частности крайне низким риском гипогликемии и отсутствием негативного влияния на массу тела.

Отсутствие у гликлазида нежелательного взаимодействия с рецепторами SUR2 в кардиомиоцитах делает его назначение предпочтительным в случае сочетания СД2 с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией, а плейотропные свойства препарата способствуют улучшению долгосрочного прогноза у пациентов с СД2.

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов

— доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

e-mail

Марина Александровна Прудникова

— врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии

e-mail